医学遗传学9章生化遗传

胶原有10余种类型，是不同基因的产物。 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原称间质胶原。
Ⅰ型胶原组成：2条α1和1条α2;
Ⅱ、Ⅲ型胶原组成：3条α1。 Ⅳ型胶原组成：2条α1和1条α2。 3条α链以超螺旋缠绕结构形成原胶原分子。 原胶原分子→原纤维(微原纤维)→胶原纤维 （图）
Ⅰ型胶原蛋白分子结构
Ⅰ
Ⅰ
Ⅰ型胶原分布广泛，主要存在于皮肤、肌
一、血红蛋白病
Hb分子结构、功能或数量异常而引发的疾病。 Hb分子结构和功能异常引发的称异常血红蛋白病。 Hb数量和功能异常引发的称地中海贫血症。
HbS -------(AR) 异常 HbM-------(AD)
Hb病 Hb病 不稳定血红蛋白病-- (AD) 氧亲和力异常Hb病--(AD)
地中海 贫血 β地中海贫血
珠蛋白家族成员和基因结构
16p13 5´ ξ2
胚胎期
ψξ1
假基因
ψα
α2
ψβ
假基因
α1 δ β
成人期
3´
胎儿期和成人期
11p15 5´
ε
胚胎期
Gγ
胎儿期
Aγ
3´
α基因 5´ 外显子1
1-----31
内含子1
外显子2
内含子2 外显子3
3´
32-------99 内1
外2
100----141 内2
外3
② HbM病(高铁血红蛋白症；AD)
HbA血红素中铁与珠蛋白链上的特定组氨酸
连接(α87组、β92组)和作用，保证二价铁(Fe2+)
稳定的与02结合。
HbM患者与铁连接或作用的氨基酸发生替代，
致部分二价铁变成高价铁(Fe2+→Fe3+),形成高
铁Hb,携02能力↓，组织供氧不足呈紫钳症状。
HbM杂合子镰变细胞约30％，常有紫钳症状。
纯合子：两个相同单倍型构成；
α正常纯合子； αAαA//αAαA(αα//αα)
α0地贫纯合子； α0α0//α0α0 (--//--）
α+地贫纯合子； α+α+//α+α+
杂合子：正常(αA)与异常(α0或α+)单倍型构成； αAαA//α0α0(αα//--； α-//α-)
αAαA//α+α+(αα//α+α+； αα+//αα+)
患者小剂量或正常剂量浓缩血浆治疗显效。
三、胶原蛋白病(结构蛋白缺陷病）
(一)胶原蛋白分子结构
胶原(collagen)约占蛋白总量的20~30%。
由成纤维细胞、平滑肌细胞、成骨细胞、
软骨细胞和部分上皮细胞合成分泌。
胶原蛋白分子由三条相同或不同α链(α1、
α2、α3)组成。 α链约1000个氨基酸，甘aa、脯aa及羟脯aa 丰富，无或很少有色aa、酪aa及甲硫aa。
珠蛋白分子结构异常引发的疾病。
异常血红蛋白病举例：
① 镰状红细胞贫血症(HbS) HbS发病机理： 正常一个红细胞内约有28000万个
可溶性Hb分子。
基因突变；β6GAG(谷)→β6GTG(缬)。
高溶于水的HbA变成溶解度低的HbS。
HbS外部形成一疏水区域，红细胞在氧张力低的 毛细血管内，异常Hb凝结成管状化结构，致红细 胞镰变(镰刀状)。
βδ
Auti-Lepore
β δ 错误联会
不等交换
Lepore
δβ
4、Hb病
Hb异常1181种，仅40%引发功能障碍(400余种)。
中国发生率0.24%～0.33%，以广西、广东、云南、
贵州、新疆等地最高。
因珠蛋白结构和数量的异常不同分：
异常血红蛋白综合征、地中海贫血。
(1)异常血红蛋白综合征(结构异常Hb病)
②Ⅱ型成骨不全(先天性致死性成骨不全)
基因定位：11P15.5 (80余种突变型) 遗传方式：AR 临床表现： 阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚至坏死，
产生腹痛、关节痛等，可致肝、肾、神经
等器官病变。
同时，镰变红细胞膜易
受损破裂，导致进行性溶
血性贫血，预后不佳。
HbS基因型与表型
纯合子：HbS//HbS
正常红细胞 参P119；9-5图
病情严重, 多成年前死亡。 杂合子：HbA//HbS 无症状或症状轻微。高海拔(3000m以上) 或极度缺氧条件下部分细胞镰变。
第九章 人类生化遗传病
学习要求
掌握：分子病、酶病、 α地贫、 β地贫
血红蛋白病的概念和类型。
熟悉：1、分子病、酶病的发病机理。 2、α地贫、β地贫的类型。
了解：分子病和酶病的临床症状。
生物性状均由基因+环境相互作用形成。
基因→mRNA→蛋白质→代谢(环境)→性状
基因突变→蛋白质异常(量、功)→性状异常
α地中海贫血
1、Hb分子结构及其遗传控制
（1)血红蛋白(HbA；珠蛋白)分子结构 珠蛋白2种肽链四聚体(α2β2)。
珠蛋白
珠蛋白+血红素→血红蛋白
（2)珠蛋白基因的遗传控制 类α基因：16p13.2→ter 类β基因：11p15.4→ter
血红蛋白
7个基因，按发育时序差别表达并逐渐演替。
胚胎→胎儿→成人组成六种血红蛋白类型。
3、丙型血友病(血友病C)
凝血因子XI(F11)-血浆凝血活酶前质(PTA) 缺乏。 病情较甲型和乙型轻，种族差异明显，多见
Hale Waihona Puke Baidu
于土耳其南部犹太人后裔。
遗传方式： AR；
基因定位：F11-4q35.2; (23Kb；625aa)
纯合子(aa) ；XI因子活性20%以下;
杂合子(Aa) ；XI因子活性30%~50%。
生化遗传病：
基因突变致蛋白质(酶)数量、功能的改变
而引发的疾病。
依异常蛋白质的功能、性质分为； 分子病和遗传性酶病(单基因病)。
第一节 分子病
基因突变致蛋白质结构、数量和功能异常
引发的机体功能障碍性疾病-分子病。 依蛋白质的位置、数目、功能不同分： 运输蛋白(Hb蛋白)病、血浆蛋白病(血友病)、 受体病(LDL)、 膜转运蛋白病(胱氨酸尿症)、 胶原蛋白(结构蛋白)缺陷病(马凡氏综合症)、 免疫球蛋白缺陷病(无丙种球蛋白血症)等。
β145酪→终止(145) 肽链变短，贫血 β142终止→谷(172) 肽链变长，贫血
发病的分子机理：突变-替换(错义、无义、终止)移码、 整码、融合。
(2)地中海贫血(海洋性贫血)种类 基因突变，Hb合成降低或完全缺乏，致α链
和非α链(β链)数量不均衡引起的溶血性贫血。
依异常的珠蛋白肽链的类型不同：
-CCT-GTG-GAG-丢失后-CCT-GAG-CCT-CAG-增加后-CCT-TAG-CAG③移码突变: (单个碱基的丢失或插入) -CCT-GTG-丢失→-CCT-CCG-TG-
-CCT-CAG-增加-CCT-TCA-G--
④染色体错误配对致不等交换: (融合基因）
联 会
交叉
互换
对等 交换
腱和韧带中，具很强的抗压能力。
Ⅱ型胶原的分布局限于透明软骨、髓核及
玻璃体中，具较强的抗压能力。
Ⅲ型胶原广泛分布于结缔组织、血管壁及
胎盘等处，具较大伸展性。
Ⅳ型胶原主要分布于各种基膜之中。
(二)胶原蛋白病(结缔组织遗传病)
主要成骨不全、Ehlers-Danlos综合征
Marfan综合征
1、成骨不全(0I）
Ⅰ型胶原异常导致的遗传异质性疾病(Ⅰ-Ⅳ)。
临床表现：骨质疏松、易骨折、骨骼畸形等。
发 病 率：1/15000
遗传方式：AD 临床类型：Ⅳ型：Ⅰ型、Ⅱ型较常见。
①Ⅰ型成骨不全(蓝色巩膜综合征)
累及骨骼、肌腱、韧带、筋膜、牙本质及巩膜。
主要症状:骨质疏松致脆性增加，易反
复骨折易导致肢体畸形；蓝色巩膜， 牙齿畸形，传导性耳聋。 因关节可过度活动而易受伤， 多青春期后发病，重症者-矮小。 基因定位：17q21.3-22及7q22.1 病 因：基因突变致胶原成熟缺陷。 如；G→T； α1178甘氨酸→半胱氨酸。
α2γ2较多 中间型
β链无或少 溶血性贫血
HbF
成人α2γ2
γ链替代β链
无β合成
无明显症状
二、 血浆蛋白病
（一)血友病
基因突变致凝血因子缺陷的凝血障碍性疾病。 凝血因子共12种，除因子Ⅳ是Ca++外，均 为血浆蛋白质，故归类于血浆蛋白病。 凝血因 子缺乏 血友病A ---------- (XR) 血友病B----------- (XR) 血友病C----------- (AR) 血管性假血友病 (AR)
血 浆 蛋白病
抗凝血因子缺乏症 -------------(XR）
1、甲型血友病(血友病A）
凝血因子Ⅷ(F8)-抗血友病球蛋白(AHG)缺乏。
AHG是具有凝血活性的蛋白质。 临床表现：反复自发性或轻微损伤后出血不止。
病情轻重与因子Ⅷ活性↓程度成正比。
遗传方式：XR
基因定位：F8-Xq28
F8 突变发现150多种 (点突变、缺失、
医院名称，实验室名称和化学结构命名。
HbA---- αA2βA2 ; 化学 HbF-----αA2γF2 结构 HbS----αA2β26缬 或α2β26谷→缬
地名：HbShanghai(上海)
HbBeijing(北京）
3、Hb异常的分子机理-基因突变
①碱基置换: 转换及颠换；β6A→G；谷→缬 ②整码突变: (以三联体为单位增减)
按一条16染色体2α基因状态： αA 单倍型： 2个α基因正常；正常单倍型 。 α0 单倍型：
2个α基因缺失或无功能。无α链合成。
α+ 单倍型： 一个α基因功能↓，α链合成减少。
α α
αA αA 正常
α0 α0 缺失
α0 αA
αA α+↓
降低
16染色体的2α基因都异常，称α地贫1。 16染色体的一个α基因异常，称α地贫2。
儿水肿综合 症(重型)
γ4 缺氧、水肿、 02亲和力 大胎盘、死胎
极高
广西壮族人民医院统计，围产死亡胎儿总数的23%是 Bart `S胎儿水肿综合症个体。
（3）β地中海贫血的遗传基础
β地贫绝大多数是由11号染色体上的β基因的各
种点突变导致，仅少数是β基因的缺失引起。
β基因突变致β链合成减少称β+地贫；
双重杂合子：两个异常单倍型构成； α0α0//α+α+ (--//α+α+) α0α+//α0α+ (α+-//α+-)
②
类
α地贫临床类型
型 基 因 型 异常机理 Hb构成 αα//ααα//-1α异常 2α异常
基本正常
临床表现
无贫血 中或轻度贫血 中、重度贫血
静止型 标准型
α链减少 α链极少
α-//-- 3α异常 α-//αBart `S胎 --//-- 4α异常 HbH
类型 Hb C Hb E
其它异常血红蛋白 遗传方式 突 变 临床表现
AR AR β6谷→赖或谷→缬 轻度溶血性贫血 β28谷→赖 β67缬→天冬 β99缬→天冬 β102天冬→苏 轻度溶血性贫血 先天溶血性贫血 氧亲和力↓紫绀 氧亲和力↓紫绀
HbBristol AD(半) Hb Yakima AR Hb Kansas AR HbMR HbCS AR AR
α地中海贫血(α地贫）
β地中海贫血(β地贫）
γ地中海贫血(γ地贫）
δ地中海贫血(δ地贫）等。
① α地中海贫血的遗传基础
依α基因异常类型；
缺失型(碱基丢失；基因无功能);
非缺失型(点突变；合成量减少)。
无论缺失型还是非缺失型，受累的α基因均
功能异常，α链缺失或减少，导致β链相对过剩 而致病。
α基因缺失的数目决定症状严重程度。
插入)，散发病例较多(无家族史)。
2、乙型血友病(血友病B)
凝血因子IX(F9)-血浆凝血活酶(PTC)缺乏。 临床表现：同甲型血友病，发病率低。 基因定位：F9-Xq27.1-27.2
遗传方式：XR
PTC基因(34Kb；415aa)变异广泛，
涉及取代、缺失、插入和移码等。
发现570多种突变类型。
成人期 HbA (97%) HbA2 (2%)
α2 Gγ2 、α2 Aγ2
α 2β 2 α2δ2
HbF （1%）
α2 Gγ2 、α2 Aγ2
& 136位Gγ甘氨酸； Aγ丙氨酸
2、血红蛋白命名 按发现顺序，以英文字母或特定意义命名。
HbA；取自(Adult ； 成人) ；
HbF；取自(Fetus ； 胎儿）; HbS；取自(Sickle ；镰型）等。 异常血红蛋白1181余种，规定以发现地地名，
β基因 5´
外1
3´
1----30
31------104
105--146
（3)珠蛋白基因的发育演变 发育演变的血红蛋白分子类型
名 胚胎期 胎儿期 称 肽 连 组 成 Hb GowerI Hb GowerII Hb Portiand ξ2ε2 （8周前） α2ε2 ξ2 Gγ2 、ξ2 Aγ2
HbF(生80%→6月↓1%)
β基因突变致β链完全缺失称β0地贫。
β+地贫→
(功能降低)
←β0地贫
(无功能)
（4） β地贫的临床类型
类型
轻型
基因型
βA/β+；βA/β0 βA/δβ
异常机理
β链部分抑制
Hb构成
β链较少
临床表现
轻度贫血
中间型 β+(F↑)/β+(F↑) β链部分抑制 重型 β+/β+；β+/β0 β0/β0；δβ/δβ β链完全或大 部分抑制