反复种植失败的病因探讨_王琼
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对于反复种植失败的患者检查夫妇双方的染色体核型 是有必要的，Stern 等［6］发现体外受精 － 胚胎移植失败患 者的染色体平衡易位发生率高于对照人群。我们中心多年 来对反复种植失败的患者进行常规的夫妇双方染色体筛 查，尚未发现其发生比率出现明显升高。
2 影响子宫内膜接受性的因素 除了子宫内膜与胚胎的同步之外，影响胚胎种植的因
后天获得性子宫异常包括子宫内膜炎、子宫内膜息肉、 子宫黏膜下肌瘤、子宫宫腔粘连、子宫内膜瘢痕、子宫腺肌 瘤和子宫内膜增殖症等，内膜过薄也被认为是影响胚胎种 植的因素之一，但是过薄的界定值仍存在争议。子宫内膜 血流异常也被认为是反复种植失败的原因之一，但是子宫 内膜血流的检测技术和诊断均缺乏标准。
输卵管积液返流至子宫可能冲走未植入的胚胎，或者 导致内膜局部环境异常而影响胚胎种植。文献报道输卵管 积液手术治疗后可以提高患者的妊娠率，但是要注意手术 中尽量减少对卵巢血管的损伤，保护卵巢功能。我院临床 经验总结表明，输卵管积水患者妊娠率下降，而 IVF-ET 术 前行造口术能改善其妊娠结局［9］。
（ 2012 － 10 － 08 收稿）
百度文库文章编号： 1005 － 2216（ 2013） 02 － 0100 － 03
反复种植失败的病因探讨
王 琼，周灿权
摘要： 在体外受精-胚胎移植的临床实践中，至少 3 次移植了胚胎却仍然不能建立妊娠的状况，称为 反复种植失败。虽然目前对反复种植失败还没有 统一的定义，但是对其可能的病因研究却早已成 为生殖医学的热点。反复种植失败的病因复杂， 配子胚胎质量及其发育潜能异常、子宫内膜的微 环境异常以及可同时影响胚胎质量及子宫内膜微 环境的某些全身因素均有可能是反复胚胎种植失 败的原因。 关键词： 反 复 种 植 失 败; 病 因; 配 子; 胚 胎; 子 宫 内膜 中图分类号： R714. 21 文献标志码： C
重要因素。卵巢刺激的反应欠佳，获卵数少，高比例的未成 熟卵母细胞，低受精率和低胚胎利用率均提示卵子的质量 下降。患者的获卵数少、窦卵泡数目减少，卵泡刺激素升高
中国实用妇科与产科杂志 2013 年 2 月 第 29 卷 第 2 期
·101·
及抗苗勒氏管激素下降提示患者的卵巢储备下降。卵巢储 备下降是卵子质量和数量下降的主要原因，该原因常见于 高龄妇女。高龄妇女卵子非整倍体率增加已经是不争的事 实，但如何改善高龄妇女卵子的质量目前没有很有说服力 的报道，使用微阵列比较基因组杂交技术进行植入前胚胎 遗传学筛查（ preimplantation genetic screening，PGS） 是筛选 非整倍体的成熟方法，但是用于高龄妇女为数不多的胚胎 的筛选尚存 在 争 议［3］。 目 前 最 新 的 系 统 性 回 顾 和 荟 萃 分 析的结果表明，目前没有足够的数据表明基因重组的 LH 及 HCG，DHEA 和来曲唑的添加对 IVF 反应不良的患者有 益处［4］。
作者单位： 中山大学附属第一医院妇产科生殖中心，广东 广州 510080
通讯作者： 周灿权，电子信箱： zhoucanquan@ hotmail． com
Abstract： The situation that patients had not established conceive after at least 3 times embryo transfer during in vitro fertilization and embryo transfer （ IVFET） practise has been called as recurrent implantation failure． Etiology study of recurrent implantation failure has been a cutting area companied with controversy of its criterion for many years． All the factors that affect on gamete or embryo，endometrium microenvironment and somatic factors which effect on both embryo and endometrium could be as the candidates for recurrent implantation failure． Keywords： recurrent implantation failure； etiology； gamete； embryo； endometrium
·100·
中国实用妇科与产科杂志 2013 年 2 月 第 29 卷 第 2 期
polymerase chain reaction in the amniotic fluid of patients with cervical insufficiency［J］． J Perinat Med，2010，38 （ 3） ： 261268. ［18］ Lee SE，Romero R，Park CW，et al． The frequency and significance of intraamniotic inflammation in patients with cervical insufficiency［J］． Am J Obstet Gynecol，2008，198 （ 6） ： 633. e18. ［19］ Meng LL，Chen H，Tan JP，et al． Evaluation of etiological characteristics of Chinese women with recurrent spontaneous abortions： a single-centre study［J］． Chin Med J，2011，124 （ 9） ： 1310-1315. ［20］ Kitaya K． Prevalence of chronic endometritis in recurrent miscarriages［J］． Fertil Steril，2011，95（ 3） ： 1156-1158. ［21］ Kiwi R． Recurrent pregnancy loss： evaluation and discussion of the causes and their management［J］． Cleve Clin J Med，2006， 73（ 10） ： 913-921. ［22］ Toth B，Jeschke U，Rogenhofer N，et al． Recurrent miscarriage： current concepts in diagnosis and treatment［J］． J Reprod Immunol，2010，85（ 1） ： 25-32. ［23］ American Society for Reproductive Medicine． Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss： a committee opinion［J］． Fertil Steril，2012 Jul 24. ［Epub ahead of print］ ［24］ James DK，Steer PJ，Weiner CP，et al． High Risk Pregnancy： Management Options［M］． 4th eds． London： Elsevier，2011： 123.
影响胚胎成功种植的因素可以体现在子宫和胎儿两方 面。有些因素可能影响配子或者胚胎的发育而导致种植失 败； 有些因素可能直接或者间接影响子宫内膜的微环境而 影响胚胎种植； 而有些因素可能同时影响了胚胎的质量以 及子宫内膜的容受性而造成反复种植失败。
1 影响配子或者胚胎发育的因素 卵母细胞的数量和质量下降是后继胚胎发育和种植的
即使挑选形态好的胚胎移植入宫腔，仍然有不低的妊 娠失败率。这可能是由于胚胎本身在培养微环境中表现与 其内在的发育潜能不一致。解决这一问题的办法文献报道 有配子输卵管内移植、连续胚胎移植、胚胎共同培养和辅助 孵化等技术。这些技术目前在反复种植失败的临床运用有 争议，但是一些中心有自己的实施标准。2008 年美国生殖 医学会临床实践委员会的讨论结论已经认为，没有证据支 持在所有的 IVF 周期常规或者普遍采用辅助孵化是有效 的。新的实时胚胎监测评分系统应该可以给实验室选择高 质量的胚胎提供更多的准确信息。
有学者认为反复胚胎质量差而造成的胚胎种植率下降 也可能是由于胚胎不适合培养环境的原因。因此，对 53 例 以往多次低质量胚胎为特征的反复 IVF 失败的患者进行合 子移植，获得了 26. 4% 和 18. 9% 妊娠率和活产率［5］。
动物实验结果以及人工授精和试管婴儿的实验研究均 证实精子 DNA 碎片与妊娠的成功率相关。精子的 DNA 与 鱼精蛋白结合并高度凝集，保证其 DNA 的完整性并使精子 DNA 在男性生殖道输送、女性生殖道运行过程中免受损 伤。精子 DNA 损伤的病因是多方面的，鱼精蛋白缺乏症使 精子 DNA 缺乏保护，精索静脉曲张和白细胞产生的氧化应 激反应、吸烟、生殖道感染、以前的化疗或放疗都可能导致 精子 DNA 损伤。精子的形态异常也被认为是评价精子质 量的重要指标，即使精子常规检查的参数正常，对于反复种 植失败的患者精子进行形态学分析和 DNA 完整性的分析 也是必要的。高分辨精子形态选择的单精子卵胞浆内注射 技术 （ intracytoplasmic morphologically selected sperm injection，IMSI） 被认为是提高反复种植失败患者妊娠率的方法 之一。
人类生殖的过程被认为是一个相对比较低效率的过 程，妇女每个周期的妊娠可能性只有 20% ～ 30% ，妊娠后 胚胎约有 50% 的机会可以存活至 20 周以后，有 75% 在发 生胚胎种植之前丢失而不能达到临床妊娠。虽然很多学者 都认同体外受精（ in vitro fertilization，IVF） 过程中使用了外 源性激素刺激卵巢，产生了大量的内分泌激素造成机体的 非生理状态可能影响卵子成熟和子宫内膜的接受性，从而 导致妊娠率下降； 但是由于目前采用的高效的培养系统、良 好的胚胎 选 择 方 法 和 手 段 以 及 完 善 的 胚 胎 移 植 （ embryo transfer，ET） 技术，目前的体外受精-胚胎移植妊娠率已经 达到甚至超过自然妊娠［1］。尽管如此，IVF-ET 临床实践 中仍然有相当一部分患者经历了多次的胚胎移植仍不能如 愿获得妊娠。
反复种植失败（ recurrent implantation failure，RIF） 是指 患者已经经过连续多次的胚胎移植均无法建立妊娠。反复 种植失败的定义目前没有统一的标准，有人认为连续 3 个 有 1 ～ 2 个高质量胚胎的移植周期而不能获得妊娠就可以 诊断为反复妊娠失败； 移植周期是否包含冷冻解冻周期也 是争论焦点之一； 还有人认为由于每个中心的患者年龄层 不同以及采用的治疗方案不同，比如采用自然周期的周期 妊娠率低于促排卵周期，因此每个中心可以根据自己中心 的妊娠状况制定自己的反复种植失败标准［2］。
素包括先天子宫异常、后天获得性的子宫异常。
先天的子宫异常包括苗勒氏管融合异常如弓形子宫、 双子宫、双角子宫及单角子宫； 纵隔退化缺陷如子宫完全纵 隔和不全纵隔。系统性回顾研究认为弓形子宫和双子宫可 能与不孕关系不大，而双角子宫、单角子宫以及纵隔退化缺 陷可能影响妊娠［7］。但是，2010 年我们中心对 64 例子宫 畸形患者行 IVF 治疗的资料总结表明，鞍型子宫、双子宫与 单角子宫患者 IVF 成功率明显低于不全纵隔子宫整形术后 患者［8］。
2 影响子宫内膜接受性的因素 除了子宫内膜与胚胎的同步之外，影响胚胎种植的因
后天获得性子宫异常包括子宫内膜炎、子宫内膜息肉、 子宫黏膜下肌瘤、子宫宫腔粘连、子宫内膜瘢痕、子宫腺肌 瘤和子宫内膜增殖症等，内膜过薄也被认为是影响胚胎种 植的因素之一，但是过薄的界定值仍存在争议。子宫内膜 血流异常也被认为是反复种植失败的原因之一，但是子宫 内膜血流的检测技术和诊断均缺乏标准。
输卵管积液返流至子宫可能冲走未植入的胚胎，或者 导致内膜局部环境异常而影响胚胎种植。文献报道输卵管 积液手术治疗后可以提高患者的妊娠率，但是要注意手术 中尽量减少对卵巢血管的损伤，保护卵巢功能。我院临床 经验总结表明，输卵管积水患者妊娠率下降，而 IVF-ET 术 前行造口术能改善其妊娠结局［9］。
（ 2012 － 10 － 08 收稿）
百度文库文章编号： 1005 － 2216（ 2013） 02 － 0100 － 03
反复种植失败的病因探讨
王 琼，周灿权
摘要： 在体外受精-胚胎移植的临床实践中，至少 3 次移植了胚胎却仍然不能建立妊娠的状况，称为 反复种植失败。虽然目前对反复种植失败还没有 统一的定义，但是对其可能的病因研究却早已成 为生殖医学的热点。反复种植失败的病因复杂， 配子胚胎质量及其发育潜能异常、子宫内膜的微 环境异常以及可同时影响胚胎质量及子宫内膜微 环境的某些全身因素均有可能是反复胚胎种植失 败的原因。 关键词： 反 复 种 植 失 败; 病 因; 配 子; 胚 胎; 子 宫 内膜 中图分类号： R714. 21 文献标志码： C
重要因素。卵巢刺激的反应欠佳，获卵数少，高比例的未成 熟卵母细胞，低受精率和低胚胎利用率均提示卵子的质量 下降。患者的获卵数少、窦卵泡数目减少，卵泡刺激素升高
中国实用妇科与产科杂志 2013 年 2 月 第 29 卷 第 2 期
·101·
及抗苗勒氏管激素下降提示患者的卵巢储备下降。卵巢储 备下降是卵子质量和数量下降的主要原因，该原因常见于 高龄妇女。高龄妇女卵子非整倍体率增加已经是不争的事 实，但如何改善高龄妇女卵子的质量目前没有很有说服力 的报道，使用微阵列比较基因组杂交技术进行植入前胚胎 遗传学筛查（ preimplantation genetic screening，PGS） 是筛选 非整倍体的成熟方法，但是用于高龄妇女为数不多的胚胎 的筛选尚存 在 争 议［3］。 目 前 最 新 的 系 统 性 回 顾 和 荟 萃 分 析的结果表明，目前没有足够的数据表明基因重组的 LH 及 HCG，DHEA 和来曲唑的添加对 IVF 反应不良的患者有 益处［4］。
作者单位： 中山大学附属第一医院妇产科生殖中心，广东 广州 510080
通讯作者： 周灿权，电子信箱： zhoucanquan@ hotmail． com
Abstract： The situation that patients had not established conceive after at least 3 times embryo transfer during in vitro fertilization and embryo transfer （ IVFET） practise has been called as recurrent implantation failure． Etiology study of recurrent implantation failure has been a cutting area companied with controversy of its criterion for many years． All the factors that affect on gamete or embryo，endometrium microenvironment and somatic factors which effect on both embryo and endometrium could be as the candidates for recurrent implantation failure． Keywords： recurrent implantation failure； etiology； gamete； embryo； endometrium
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中国实用妇科与产科杂志 2013 年 2 月 第 29 卷 第 2 期
polymerase chain reaction in the amniotic fluid of patients with cervical insufficiency［J］． J Perinat Med，2010，38 （ 3） ： 261268. ［18］ Lee SE，Romero R，Park CW，et al． The frequency and significance of intraamniotic inflammation in patients with cervical insufficiency［J］． Am J Obstet Gynecol，2008，198 （ 6） ： 633. e18. ［19］ Meng LL，Chen H，Tan JP，et al． Evaluation of etiological characteristics of Chinese women with recurrent spontaneous abortions： a single-centre study［J］． Chin Med J，2011，124 （ 9） ： 1310-1315. ［20］ Kitaya K． Prevalence of chronic endometritis in recurrent miscarriages［J］． Fertil Steril，2011，95（ 3） ： 1156-1158. ［21］ Kiwi R． Recurrent pregnancy loss： evaluation and discussion of the causes and their management［J］． Cleve Clin J Med，2006， 73（ 10） ： 913-921. ［22］ Toth B，Jeschke U，Rogenhofer N，et al． Recurrent miscarriage： current concepts in diagnosis and treatment［J］． J Reprod Immunol，2010，85（ 1） ： 25-32. ［23］ American Society for Reproductive Medicine． Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss： a committee opinion［J］． Fertil Steril，2012 Jul 24. ［Epub ahead of print］ ［24］ James DK，Steer PJ，Weiner CP，et al． High Risk Pregnancy： Management Options［M］． 4th eds． London： Elsevier，2011： 123.
影响胚胎成功种植的因素可以体现在子宫和胎儿两方 面。有些因素可能影响配子或者胚胎的发育而导致种植失 败； 有些因素可能直接或者间接影响子宫内膜的微环境而 影响胚胎种植； 而有些因素可能同时影响了胚胎的质量以 及子宫内膜的容受性而造成反复种植失败。
1 影响配子或者胚胎发育的因素 卵母细胞的数量和质量下降是后继胚胎发育和种植的
即使挑选形态好的胚胎移植入宫腔，仍然有不低的妊 娠失败率。这可能是由于胚胎本身在培养微环境中表现与 其内在的发育潜能不一致。解决这一问题的办法文献报道 有配子输卵管内移植、连续胚胎移植、胚胎共同培养和辅助 孵化等技术。这些技术目前在反复种植失败的临床运用有 争议，但是一些中心有自己的实施标准。2008 年美国生殖 医学会临床实践委员会的讨论结论已经认为，没有证据支 持在所有的 IVF 周期常规或者普遍采用辅助孵化是有效 的。新的实时胚胎监测评分系统应该可以给实验室选择高 质量的胚胎提供更多的准确信息。
有学者认为反复胚胎质量差而造成的胚胎种植率下降 也可能是由于胚胎不适合培养环境的原因。因此，对 53 例 以往多次低质量胚胎为特征的反复 IVF 失败的患者进行合 子移植，获得了 26. 4% 和 18. 9% 妊娠率和活产率［5］。
动物实验结果以及人工授精和试管婴儿的实验研究均 证实精子 DNA 碎片与妊娠的成功率相关。精子的 DNA 与 鱼精蛋白结合并高度凝集，保证其 DNA 的完整性并使精子 DNA 在男性生殖道输送、女性生殖道运行过程中免受损 伤。精子 DNA 损伤的病因是多方面的，鱼精蛋白缺乏症使 精子 DNA 缺乏保护，精索静脉曲张和白细胞产生的氧化应 激反应、吸烟、生殖道感染、以前的化疗或放疗都可能导致 精子 DNA 损伤。精子的形态异常也被认为是评价精子质 量的重要指标，即使精子常规检查的参数正常，对于反复种 植失败的患者精子进行形态学分析和 DNA 完整性的分析 也是必要的。高分辨精子形态选择的单精子卵胞浆内注射 技术 （ intracytoplasmic morphologically selected sperm injection，IMSI） 被认为是提高反复种植失败患者妊娠率的方法 之一。
人类生殖的过程被认为是一个相对比较低效率的过 程，妇女每个周期的妊娠可能性只有 20% ～ 30% ，妊娠后 胚胎约有 50% 的机会可以存活至 20 周以后，有 75% 在发 生胚胎种植之前丢失而不能达到临床妊娠。虽然很多学者 都认同体外受精（ in vitro fertilization，IVF） 过程中使用了外 源性激素刺激卵巢，产生了大量的内分泌激素造成机体的 非生理状态可能影响卵子成熟和子宫内膜的接受性，从而 导致妊娠率下降； 但是由于目前采用的高效的培养系统、良 好的胚胎 选 择 方 法 和 手 段 以 及 完 善 的 胚 胎 移 植 （ embryo transfer，ET） 技术，目前的体外受精-胚胎移植妊娠率已经 达到甚至超过自然妊娠［1］。尽管如此，IVF-ET 临床实践 中仍然有相当一部分患者经历了多次的胚胎移植仍不能如 愿获得妊娠。
反复种植失败（ recurrent implantation failure，RIF） 是指 患者已经经过连续多次的胚胎移植均无法建立妊娠。反复 种植失败的定义目前没有统一的标准，有人认为连续 3 个 有 1 ～ 2 个高质量胚胎的移植周期而不能获得妊娠就可以 诊断为反复妊娠失败； 移植周期是否包含冷冻解冻周期也 是争论焦点之一； 还有人认为由于每个中心的患者年龄层 不同以及采用的治疗方案不同，比如采用自然周期的周期 妊娠率低于促排卵周期，因此每个中心可以根据自己中心 的妊娠状况制定自己的反复种植失败标准［2］。
素包括先天子宫异常、后天获得性的子宫异常。
先天的子宫异常包括苗勒氏管融合异常如弓形子宫、 双子宫、双角子宫及单角子宫； 纵隔退化缺陷如子宫完全纵 隔和不全纵隔。系统性回顾研究认为弓形子宫和双子宫可 能与不孕关系不大，而双角子宫、单角子宫以及纵隔退化缺 陷可能影响妊娠［7］。但是，2010 年我们中心对 64 例子宫 畸形患者行 IVF 治疗的资料总结表明，鞍型子宫、双子宫与 单角子宫患者 IVF 成功率明显低于不全纵隔子宫整形术后 患者［8］。