药剂学-微囊与微球的制备

2020/3/17
基本概念
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二、微球
1、微球(microspheres)
药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架 实体，药物溶解或分散于实体中，其大小因使 用目的而异，通常微球的粒径范围为1~250m。 目前产品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的 黄体酮微球、口服的阿昔洛韦微球、布洛芬微 球等。
天然高分（子P：LAGA）；

不同pH下降解:聚丙稀酸树脂
半合成高(分Eu子dr：agit)，聚乙烯醇(PVA）

2020/3/17 合成高分子： 微囊
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二、微囊的制备
物理化学法
单凝聚法 复凝聚法 溶剂－非溶剂法 改变温度法 液中干燥法
物理机械法
喷雾干燥法 喷雾凝结法 空气悬浮法 多孔离心法 锅包衣法
基本概念
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第二节 微囊
一、囊心物与囊材
要求：
➢ 性质稳定； ➢ 无毒、无刺激性； ➢ 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定； ➢ 有适宜的释药速率； ➢ 有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，或药物与
附加剂能比较完全地进入球的骨架内； ➢ 具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性.
1、微粒的释药机制
➢ 扩散
➢ 囊壁的溶解
➢ 囊壁的消化与降解 微粒的释药方程：
零级动力学方程
W = Kt
一级动力学方程 lnW = Kt
Higuchi方程
W = Kt1/2
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微囊
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三、微囊、微球中药物的释放
2、影响药物释放速率的因素
➢ 微囊与微球的粒径
➢ 微囊囊壁的厚度
➢ 载体材料的物理化学性质
(pH8.4)
环己烷150ml 1ml己二胺的硼酸钠溶液
氯仿30ml
脂肪酸山梨坦85 0.9ml
对苯二甲酰氯15ml
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离心分离微、囊 洗涤
微囊 33
二、微囊的制备－化学法
2、辐射交联法
将明胶在乳化状态下，经 射线照射发生 交联，再处理制得粉末状微囊。
特点：
工艺简单； 不在明胶中引入其他成分。
基本概念
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进展：
Journal of Microencapsulation
醋氨酚、乙酰唑胺、阿克拉霉素A、阿霉亲及其盐酸盐、 盐酸溴环己脑醇)、氨基酸、6—氨基戊酮酸酯、异戊巴 比妥、阿莫西林钠、两性霉素B、氨苄西林、天门冬酰 胺酶、阿司匹林、炎爽痛、巴比妥钠、氮烯苯酸、双甲 苯苄醇、博莱霉素及其盐酸盐、咖啡因、甲巯丙脯酸、 卡波铂、头抱菌素、氯霉素、氯噻嗪、氯苯那、顺铂、 环磷酰胺、放射菌素D、柔红霉素及其盐酸盐、地塞米 松、右美沙芬氢溴酸盐、地西洋、双氯西林钠、盐酸苯 海拉明、盐酸多西环素、雌二醇、戊酸雌二醇、氢化可 的松、布洛芬、免疫球蛋白、胰岛素、胰岛等。
基本概念
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一、微型包囊技术
2、微囊的应用
（1）掩盖药物的不良气味及口味 （2）以提高药物的稳定性 （3）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 （4）使液态药物固态化便于应用与贮存 （5）制备缓释或控释制剂 （6）减少复方药物的配伍变化 （7）使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用 （8）可将活细胞或生物活性物质包囊
影响交联的因素：
交联剂的浓度、反应时间、介质的pH等
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微囊
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影响成囊的因素：
（1）凝聚剂的种类和pH值
常用凝聚剂：
强亲水性非电解质，如乙醇、丙酮、丙醇等。 强亲水性电解质，如Na2SO4、(NH4)2SO4 大分子化合物，如淀粉等
盐类凝聚力顺序：
阳离子 Na > K > Rb > Cs > NH4 > Li 且电荷数越高越强 阴离子 枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>
相分离法（phase separation）
单凝聚法 复凝聚法 溶剂—非溶剂法 改变温度法 液中干燥法
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微囊
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二、微囊的制备－物理化学法
1、单凝聚法（simple coacervation）
在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子 材料的溶解度而凝聚成囊的方法。
药物
凝聚剂
交联剂
明胶溶液
工艺要点：
➢ 囊材为复合囊材
明胶－阿拉伯胶／CMC/CAP
海藻酸盐－聚赖氨酸
海藻酸盐－壳聚糖
海藻酸－白蛋白
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白蛋白微－囊 阿拉伯胶
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复凝聚法（complex coacervation）
例： 明胶－阿拉伯胶
明胶是两性电解质，在水溶液中分子上有NH3+ 和-COO－
阿拉伯胶分子上只含－COOH，在水溶液中呈 荷负电，不受pH值的影响。
互相反应。
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微囊
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二、微囊的制备－物理化学法
4、改变温度法：
有些囊材的溶解度受温度影响很大，通过改 变成囊体系的温度使囊材相分离成凝聚液滴， 并将药物包裹成囊的方法。
特点： 不加凝聚剂。 囊材溶解度对温度敏感。如EC、白蛋白等。
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微囊
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二、微囊的制备－物理化学法
流化床包衣法（fluidized bed coating） 4、多孔离心法（multiorifice-centrifugal process） 5、锅包衣法（pan coating）
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微囊
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二、微囊的制备－化学法
利用溶液中的单体或高分子通过聚合反应或 缩合反应生成囊膜而制成微囊的方法。
良好的球形微囊
例：
A型明胶制备微囊，调pH在3.2~3.8，能得到 更小的球形囊
A型明胶 等电点 pH8.5
pH3.2~3.8
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富-NH3+
微囊
吸水性强
固液
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二、微囊的制备－物理化学法
（5）交联固化 — 胺醛缩合反应 交联剂：甲醛、戊二醛
R-NH2 +HCHO+NH2 -R' R-NH-CH2-NH-R'+H2O R-NH2 +OCH-(CH2 )3-CHO+NH2 -R' RN=CH-(CH2 )3-CH=NR'+2H2O
W/O型乳 剂
在水滴界面发
nH2N(CH2 )6NH2 +nClCOC6H4COCl 生缩聚反应
C2l0[2C0/O3/1C7 6H4CONH(CH2 )6NH微囊]nH+2nHCl
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二、微囊的制备－化学法
例：
门冬酰胺酶
10mg
门冬酰胺酶微囊的制备 门冬酸50mg
1ml人血红白蛋白液
1.5ml硼酸钠缓冲液
化学法
界面缩聚法
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辐射交联法 微囊
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二、微囊的制备－物理化学法
相分离法（phase separation）
在药物与材料的混合溶液中，加入另一种物质或不良 溶剂，或采用其它适当手段使材料的溶解度降低，自溶液 中产生一个新相(凝聚相) 。
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微囊
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二、微囊的制备－物理化学法
微囊与微球的制备
第一节 基本概念
一、微型包囊技术
1、微型包囊技术
利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固态或液态 药物包裹而成药库型胶囊（微囊）技术。 第一代 20世纪80年代以前 粒径5μm – 2mm 第二代 20世纪80年代以后 粒径0.01μm – 10mm
纳米囊
第三代 目前
粒径1 – 1000 nm
凝聚
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稀释 微囊
固化
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二、微囊的制备－物理化学法
1、单凝聚法（simple coacervation） 成囊条件： （1）药物与凝聚相的性质
药物 难溶于水 疏水性、亲水性适当
成囊时形成互不溶解三相：药物、凝聚相、水
药物与囊材间的亲和力
CL＝ CN＋ LN cos
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求出成囊体系中
Na2SO4的浓度，而 稀释液的浓度则应
较之增加1.5％。其
浓度不可低于成囊
体系(否则囊溶解)，
也不应过高(否则囊
粘结成团2020)/。3/17
微囊
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二、微囊的制备－物理化学法
2、复凝聚法（complex coacervation）：
使用带相反电荷的两种材料作为复合材料，在一 定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。
3、固化成微囊或微球。
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微囊
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二、微囊的制备－物理化学法
5、液中干燥法（in-liquid drying）
从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备 微囊的方法。亦称乳化－溶剂挥发法。
优点： 不需调整pH值
不需较高的加热条件 不需特殊的反应剂 适用于易失活、易变质的药物。
缺点： 干燥时间较长
加连续相及乳化剂制成乳状液 连续蒸发除去囊材的溶剂 分离得微囊(球)
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蒸发除去部分囊材的溶剂 用水代替乳状液中的连续相
微囊
进一步除去囊材中的溶剂 28
液中干燥法
连续干燥法
间歇干燥法
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微囊
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二、微囊的制备－物理机械法
1、喷雾干燥法（spray drying） 2、喷雾凝结法（spray congealing） 3、空气悬浮法（air suspension）
特点： 不加凝聚剂 先制成W/O型乳状液，再利用化学反应交 联固化。
1、界面缩聚法（interface polycondensation）
2、辐射交联法
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微囊
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二、微囊的制备－化学法
1、界面缩聚法
在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应.
例： 水相 1,6-己二胺、碱 有机相 对苯二甲酰氯、氯仿
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微囊
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三、影响粒径的因素
微囊、微球的粒径直接影响药物的释放、生 物利用度、载药量、有机溶剂残留量、体内分 布及靶向性等。 影响粒径的因素：
囊心物的大小
囊材的用量
制备方法
制备温度
制备时的搅拌速率
附加剂的浓度
2020/3/17 囊材相的粘度 微囊
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三、微囊、微球中药物的释放
囊心物：
植物油
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微囊
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二、微囊的制备-物理化学法
3、溶剂-非溶剂法（solvent-nonsolvent）：
在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶 剂），引起相分离，从而将药物包裹成囊的方法。
注意：
囊材为疏水囊材，用有机溶剂溶解。
囊心物为亲水性或水溶性的固体或液体药物，
但必须不溶于聚合物的溶剂与非溶剂中，也不
因此，只要调节体系pH值达明胶等电点以下， 使其荷正电量最高，与荷负电的阿拉伯胶反应形 成复合物而凝聚析出。
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复凝聚法（complex coacervation）
➢ 调整适当的pH值
➢ 成囊体系中囊材 浓度适当
➢ 成囊时的温度
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例：
囊材： 明胶-阿拉伯胶
微囊
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二、微囊的制备－物理化学法
成囊条件：
（2）凝聚系统的组成
囊材---高分子材料 水 凝聚剂--强亲水性电解质或
非电解质
（3）囊材溶液的浓度和温度
明胶 C 易胶凝
T
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微囊
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二、微囊的制备－物理化学法
成囊条件：
（4）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力
提高凝聚囊的流动性
碘化物
囊2材020/不3/17同，采用的凝胶剂不微囊同，成囊pH值也不同. 16
影响成囊的因素：
（2）药物的性质
药物与囊材要有一定的亲和力，吸附囊 材的量达到一定程度才能包裹成囊。
（3）增塑剂的影响
增塑剂: 山梨醇
聚乙二醇
丙二醇
甘油
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微囊
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例：
以明胶为囊材的 单凝聚包囊工艺
稀释液： 配制时应
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微囊
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一 囊心物和囊材
明胶（两性电荷），
壳聚糖（正电荷），
1. 药物（囊阿心拉物伯）胶（负电荷），海藻
药物:不溶酸性盐固（体负或电液荷体）。

附 增 2囊加 塑材剂剂:、稳非可（阻MC定生生PAC滞剂LP物物，A(、促，）降降H稀进、解解PE释)MC聚降:剂聚剂，C乳解酰，酸:胺聚C-聚、 乳M羟硅 酸C基橡-N乙胶a 酸；，
相分离法基本工艺：
1、在高分子溶液材料中，将药物溶解或分散成混 悬液或乳状液。
2、相分离是靠降低温度、调节pH或加入脱水剂、 非溶剂等凝聚剂，以降低高分子的溶解度，使 高分子材料从溶液中析出，形成新的凝聚液球， 或凝聚液相中的高分子沉积在囊心物上，并铺 展成膜形成微囊，小的微囊也可嵌在大的微囊 之中。
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液中干燥法
干燥工艺 包含两步
溶剂萃取过程（两液相之间） 溶剂蒸发过程（液相、气相之间）
连续干燥法
干燥方法 分类
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间歇干燥法
复乳法
微囊
适用于O/W、 W/O、O/O型等 乳剂
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液中干燥法
连续干燥法
将囊材溶解在易挥发的溶剂中
间歇干燥法
将药物溶解或分散在囊材溶液中
常用囊材的释药速率：
明胶>乙基纤维素>苯乙稀>马来酐共聚物>聚酰 胺
➢ 药物的性质
➢ 工艺条件与剂型
➢ 介质的pH值
➢ 介质的离子强度
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四、微囊、微球的质量评价
1、形态、粒径及其分布
(1)形态观察 光学显微镜，扫描或透射电子显微镜。
(2)粒径及其分布
Fra Baidu bibliotek2、药物的含量