药剂学 制剂新技术包合技术
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
• 环筒外面是亲水性的表面,内部则是一 个具有一定尺寸的手性疏水管腔,可以 依据空腔大小进行分子识别。
• CD对酸较不稳定,对碱、热和机械作用 都相当稳定,与某些有机溶剂共存时, 能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同 溶剂中的溶解度不同而进行分离。
2020/6/12
药剂学
7
环糊精包封药物的立体结构
状态)。
在制备包合物时,其它物质或有机溶剂会与客分子产
生竞争包合(或将原包合物中的药物置换出来),影
响包合效果。
2020/6/12
药剂学
18
四、常用的包合技术(方法)
• 饱和水溶液法
• 研磨法
• 超声波法
• 冷冻干燥法
• 喷雾干燥法
• 液-液或气-液法
(最常用的方法为前三者)
2020/6/12
②羟烷基化:在碱性条件下,β-CD 与 环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、 水溶性的2-羟丙基-β-CD 。
③分支化支链β-CD 衍生化:在异淀粉
酶作用下,β-CD 与麦芽糖作用可生
成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。
2020/6/12
药剂学
14
三、包合作用的影响因素
(一)药物极性的影响 (二)药物与环糊精的比例 (三)包合作用竞争性
0.7-0.8nm
0.85-1.0nm
空洞深度
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
空洞体积
17.6nm
34.6nm
51.0nm
[α]25D(H2O)
溶解度 (g/L,25℃) 结晶性状(从 水中得到)
2020/6/12
+150.5° 145 针状
+162.5° 185 棱柱状
药剂学
药剂学
2
③笼状包合物
• 是客分子进入由 几个主分子构成
的笼状晶格中而 成的包合物。
• 其空间完全闭合
且包接过程为非
化学结合,包合
物的形成主要取
决于主分子和客
分子的大小。
2020/6/12
药剂学
3
④单分子包合物:
单分子包合物由单一的主分子和单一 的客分子形成包合物。例如环糊精(C D)常用为单一的主分子,它具有管状 的空洞。
•具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule),被包合到主分子空间 中的小分子物质,称为客分子(guest molecule或enclosed molecule)。
• 包合物的类型:
①管状包合物:是由一
种分子构成管状或筒形空
洞骨架,另一种分子填充
其中而成。尿素、环糊精、
硫脲、去氧胆酸等均能与
• 常见的环糊精是有6(或7、8)个葡
萄糖分子通过α-1,4苷键连接而成,
分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。
2020/6/12
药剂学
5
2020/6/12
ß-CD的药剂环学 状构型
6
• CD的分子构型比较特殊,呈上窄下宽中
空的环筒状,分子中的伯羟基(6-OH) 位于环筒窄边处,仲羟基(2-,3-OH) 位于宽边处。
伯羟基
2020/6/12
药仲剂羟学基
8
• β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85% (w/v),其水溶性比没有环合的低聚 糖同分异构体要低得多,其原因是: β-CD是晶体,其晶格能高,故水溶性差; β-CD的仲羟基形成分子内氢键,使其 与周围水分子形成氢键的可能性下降, 故水溶性差。
• 通过对β-CD分子进行化学结构修饰,
• 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等 基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基 化反应(例如形成羟丙基-β-CD),可 以破坏分子内氢键的形成,使β-CD的理 化性质特别是水溶性发生显著改变。
2020/6/12
药剂学
12
2020/6/12
β-环糊药精剂学 的衍生物
13
•衍生化反应的类型
①烷基化:如β-CD与硫酸二甲酯(或溴 甲烷)在40OC条件下生成甲基化衍生物: 二甲基-β-CD或三甲基-β-CD ;
⑤分子筛包合物或高分子包合物:
此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。
原子排列成三面体配位体:形成笼状或筒状
空洞,包接客分子而形成高分子包合物。
2020/6/12
药剂学
4
二、包合材料
(一) 环糊精
• 环糊精(Cyclodextrin, CD)系淀 粉经酶解环合后得到的由6~12个葡 萄糖分子连接而成的环状低聚糖化 合物。
• 一般情况下,当主、客分子的摩尔比为1:1时, 会形成较稳定的单分子化合物。
2020/6/12
药剂学
17
(三)、包合作用的竞争性
• 包合物在水溶液中(或含有少量乙醇的水 溶液中)与客分子药物处于一种动态平衡 的状态:
CD + G KR CD·G
KD
式中:KR为结合速度常数,KD为解离速度常数。
从式中可知:环糊精CD的浓度越高,包合物CD·G的生 成量越大,最终客分子G几乎被完全包合(达到饱和
破坏β-CD的晶格结构(使晶体变成易
溶于水的无定形结构); 减少仲羟基
的数目(如进行取代反应等),可以大
大提高β-CD的水溶性(例如β-CD衍生
物的水溶性较大)。 2020/6/12
药剂学
9
各种环糊精的一般性质
项目
α-CD
β-CD
γ-CD
葡萄糖单体数 6
7
8
分子量
973
1135
1297
分子空洞内径 0.45-0.6nm
2020/6/12
药剂学
15
(一)药物极性的影响
在环糊精的空洞内,非 极性客分子更容易与疏水性 空洞相互作用,因此疏水性 药物、非解离型药物易被包 合。
2020/6/12
药剂学
16
(二)药物与环糊精的比例
• 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成,而且 在固态中也能形成。
• 包合物以溶液态存在时,客分子在主分子的 空穴内;包合物以晶体Biblioteka Baidu在时,客分子不一 定都在空穴内,也可以在晶格空隙中。
客分子形成管状包合物。
2020/6/12
药剂学
1
②层状包合物
• 某些表面活性剂能形成层状的胶团,当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。
• 例如月桂酸钾使乙苯增溶时,乙苯可存在于 表面活性剂亲油基的层间,形成层状包合物。 非离子型表面活性剂使维生素A棕榈酸酯增 溶,其结构也可认为是层状包合物。
2020/6/12
+177.4° 232 棱柱状
10
ß-CD在不同温度的水中溶解度
温 度 20 40 60 80 100
(℃)
溶解度
(g/L) 18 37 80 183 256
2020/6/12
药剂学
11
(二)环糊精衍生物
• 由于在β-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和 14个仲羟基,其分子内(或分子间)的 氢键阻止水分子的水化,使β-CD水溶性 较小。