拉氧头孢钠

拉氧头孢钠

【中文品名】拉氧头孢钠

【药效类别】抗生素>头孢霉素衍生物类

【通用药名】LATAMOXEF DISODIUM

【别名】氧杂头霉素二钠, Lamoxactan disodium，Moxalactam disodium，Shiomarin，Moxam，Festamoxin，LY127935

【化学名称】5-Oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid,

7-[[(2R)-carboxy(4-hydroxypheynl)acetyl]amino]-7-methoxy-3-[[(1 -methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio] methyl]-8-oxo-, disodium salt, (6R,7R)-

【CA登记号】[64953-12-4]

【结构式】

【分子式】C

20H

18

N

6

Na

2

O

9

S

【分子量】

【收录药典】JP14

【开发单位】盐野义制药株式会社 (日本)，ELiLilly (美国)

【首次上市】1981年，德国

【性状】

白色或淡黄色粉末，无臭。极易溶于水、甲醇，难溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、乙酸乙酯、乙醚、三氯甲烷和己烷。 mp170℃(dec)

【用途】

本品是半合成的氧头孢烯（Oxacephem）类新型抗生素，基本结构与头霉素类接近。但母核1位上S原子为O原子所取代，抗菌性能与第三代头孢菌素相近，抗菌谱与头孢噻肟相似。对多种格兰氏阴性菌有良好抗菌作用。大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌、各型变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌等对本品高度敏感。对厌氧菌（拟杆菌）亦有良好的抗菌作用。本品的耐β内酰胺酶的性能强，耐药性低。肌注 1g，经 1小时血药浓度达峰值，为 49ug/ml，到第 8 小时仍可维持ml。静注1g，即时的血浓度为170ug/ml。本品在体内分布广，可进入痰液、腹水、羊水、脑脊液中。通过肾和肝排泄，在尿液和胆汁中浓度高。t

～2小时。本品

1/

对绿脓杆菌和不动杆菌作用较差。对革兰氏阳性菌如金葡萄菌、肺炎球菌等的作用比头孢噻吩、头孢唑啉和青霉素弱。用于上述敏感菌所致的肺

炎、气管炎、胸膜炎以及皮肤和软组织感染、骨和关节、五官、创面等感染，还可用于败血症和脑膜炎，对下呼吸道感染、腹部感染、胆道感染、泌尿生殖系统感染效果良好。

【推荐合成路线】[1~11]

一、对硝基苯乙腈(2)的制备

在反应瓶中，加入浓硝酸、浓硫酸和水制成的混酸，冷却至5℃以下，于搅拌下缓慢滴加苯乙腈175g(反应温度控制在10℃以下)，滴毕，于10℃搅拌1h，将反应物缓慢加到15℃以下的水837ml中，加毕，继续搅拌1h，析出硝基苯乙腈混合物，过滤，滤饼用水洗至pH3~4，得硝基苯乙腈混合物，向混合物中加入正丁醇375ml，加热溶解，缓慢降温至20℃，保温，趁热过滤，用正丁醇125ml、水洗，干燥，得(2)(56%)，mp112~114℃。

二、对氨基苯乙腈硫酸盐(3)的制备

在反应瓶中，加入水296g，升温至95℃，加入氯化铵，搅拌溶解，保温加入铁粉，继续搅拌，再缓慢均匀地加入(2) ，加毕，于95℃搅拌

2h。反应毕，趁热过滤，滤饼用70℃热水(50ml×2)洗涤，过滤，合并滤液和洗液，于搅拌下缓慢加入硫酸，析出固体，冷却至室温，水洗，干燥，得(3) %)，mp246~248℃(dec)。

三、对羟基苯乙腈(4)的制备

在反应瓶中，加入(3)、水，于搅拌下缓慢加入硫酸138g ，升温至95~98℃，缓慢滴加%(w/w)亚硝酸钠溶液438g，继续保温搅拌~4h，反应毕，加入适量活性炭，加热搅拌回流，趁热过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液和洗液，搅拌冷却至0℃以下，析出结晶，过滤，干燥，得(4) %)，mp67~69℃。

四、对羟基苯乙酸(5)的制备

在反应瓶中，加入水28ml，于搅拌下缓慢加入硫酸，冷却后，依次加入36%盐酸9lml和(4)，加热搅拌回流2h。反应毕，加入水174ml和活性炭，回流，趁热过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液和洗液，搅拌冷却至0℃以下，保温结晶1h。过滤，干燥，得(5)(77%)，mp151~154℃。

五、对羟基苯乙酸甲酯(6)的制备

在装有索氏提取器（内含的分子筛）的反应瓶中，加入(5)15g、甲醇500ml和浓硫酸、加热回流72h，每24h换一次分子筛。反应毕，减压回收溶剂，将油状剩余物溶于甲苯100ml中，水洗至pH7，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入适量活性炭，加热回流10~15min，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色油状物(6)13g(80%)。

六、对羟基苯乙酸对甲氧基苄酯(7)的制备

在反应瓶中，加入(6)333g，对甲氧基苄醇，甲醇钠110g和甲苯740ml，在氮气保护下，加热搅拌回流(同时，加入甲苯850ml，以带出甲醇)。反应毕，加入冰乙酸144ml和冰400ml调至pH5。分出有机层，减压回收溶剂和过量的对甲氧基苄醇，冷却得棕色油状物(7)512g(l00%)，放置缓慢结晶，得粗品(7)。用甲苯-正己烷重结晶，得白色结晶(7)，mp79~81℃。

七、α-(对甲氧基苄氧羰基)-α-(对羟基苯基)乙酸(8)的制备

在干燥反应瓶中，加入(7)10g、干燥的四氢呋喃100ml，搅拌溶解，于室温下加入80%氢化钠，搅拌3h。得(7)的酚钠溶液(备用)。

在另一干燥反应瓶中，加入二异丙胺、干燥四氢呋喃50ml，于-5℃下加入15%丁基锂的正己烷溶液33ml；搅拌，于-20℃滴加上步制得的(7)酚钠溶液，20min内滴毕，于-10℃搅拌，通入干燥二氧化碳气体。反应毕，将反应液倒入冰和过量的L盐酸溶液中，用乙醚提取数次，合并有机层，有机层用L 碳酸氢钠溶液提取数次，合并水层，用5%盐酸调至pH2~3，再用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，析出固体，于燥，得(8)(66%)，mp92~93℃。

八、α-(对甲氧基苄基羰基)-α-(对羟基苯基)乙酰氯(9)的制备

在干燥反应瓶中，加入(8)327mg(750mmol)、二氯甲烷，搅拌溶解，冷却至0℃，加入三乙胺和草酰氯（，搅拌15min，得（9）的二氯甲烷溶液（备用）。

九、二甲基-6β-苯乙酰胺青霉烷酸-3α-羧酸二苯甲酯(10)的制备

在反应瓶中，加入二苯重氮甲烷4g、二氯甲烷75ml，青霉素钾盐和水100ml的溶液，于10℃搅拌15min。用磷酸调至，分出有机层，依次用水100ml，5%碳酸氢钠100ml和水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品(10)(直接用于下步反应)。

十、α-(4β-氯-3β-苯己酰胺-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙烯乙酸二苯甲酯(11)的制备