第14章固有免疫系统及其介导的应答

2.嗜酸性粒细胞(eosinophil)
占血液白细胞总数的1%-3% 胞浆内含粗大的嗜酸性颗粒
生物学作用:
具有趋化作用和一定的吞噬杀菌能力(抗寄生虫免疫)；
具有阻抑炎症反应的作用
释放组胺酶和芳基硫酸酯酶等， 灭活肥大细胞脱颗粒释放的组 胺和白三烯
三、固有免疫分子及其主要作用
▽补体系统 ▽细胞因子
NCR为NK细胞特有标志，也是NK细胞表面主要的活化受体。 其配体目前还不清楚。
NCR包括：
a.NKp46、NKp30----表达于不同分化阶段的NK细胞表面；
b.NKp44----是活化NK细胞的特有标志。
4.NK细胞活性的调节
A.生理条件下，抑制性受体占主导地位，即NK细胞的抑制 性受体识别自身组织细胞表面HLA-I类分子后，可启动抑制 性信号的转导，而使活化性受体功能受到抑制，表现为NK 细胞不能杀伤自身正常细胞。 B.病理情况下，如某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面HLA-I 类分子表达下降或缺失，抑制性受体因其无配体结合而丧 失负调控作用，此时活化性受体即可发挥作用，导致NK细 胞活化，进而对病毒感染细胞或肿瘤细胞产生杀伤作用。
(2)识别非HLA-I类分子的活化性受体
①识别配体:
某些肿瘤细胞和病毒感染细胞表面异常或高表达，而在正 常组织细胞表面缺失或低表达的膜分子。
②功能：活化性受体
NK细胞可通过此类杀伤活化受体选择性杀伤肿瘤和病毒感 染的靶细胞，而对正常组织细胞不起作用。
③识别非HLAI类分子的活化性受体举例
A.NKG2D---- MICA/B
(1)识别HLA-I类分子的活化受体或抑制性受体
(2)识别非HLA-I类分子的活化性受体
(1)识别HLA-I类分子的NK细胞受体
①识别配体：组织细胞表面的HLA-I类分子。 ②按结构分类：
A.杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (killer immunoglobulin-like receptor, KIR) B.杀伤细胞凝集素样受体 (killer lectin-like receptor, KLR)
PAMP----即PRR识别结合的配体，是指某些病原体及其产物 所共有的、高度保守的、可被模式识别受体(PRR)识别结合 的特定分子。
B.种类
G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝杆菌和螺旋 体的脂蛋白和脂肽、细菌和真菌的甘露糖，细菌或病毒非甲 基化CpG DNA和病毒RNA等。
C.特点
PAMP通常只在病原微生物分布,而不存在于宿主细胞表面, 是病原体及其产物所共有的、高度保守的特定分子结构； 是固有免疫泛特异性识别的分子基础。
4)参与和促进炎症反应
感染局部产生巨噬细胞炎症蛋白 （MIP-1/)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1) 募集、活化； 活化进一步分泌（MIP-1/)、 MCP1、IL-8、IL-1促炎因子(直接引起炎症)
趋 化 因 子
5)免疫调节作用
活化巨噬细胞可分泌多种细胞因子，发挥免疫调节: INF-r可上调APC表达MHC分子，促进抗原提呈； INF-r、IL-12、IL-18，促进Th1分化； IL-10抑制M、NK活化，下调APC表达MHCII类 分子和B7分子。
A.杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)
如KIR2D、KIR3D，属Ig超家族成员，为跨膜糖蛋白， 其胞外段可识别自身HLAI类分子。根据其胞内段是 ITAM或ITIM，从而发挥活化或抑制作用。
B.杀伤细胞凝集素样受体(KLR)
如CD94/NKG2A、CD94/NKG2C，属C型凝集素家族， 胞外段可识别自身HLAI类分子。根据其胞内段是 ITAM或ITIM，从而发挥活化或抑制作用。
(二)吞噬细胞
单核/巨噬细胞----大吞噬细胞
中性粒细胞----小吞噬细胞
单核/巨噬细胞
血液中:单核细胞(monocytes) 组织器官中:巨噬细胞(macrophages, )
肝脏—库普弗细胞；CNS（中枢神经系统—小胶质细胞； 骨—破骨细胞；肺—尘细胞
中性粒细胞(neutrophil)
血液中的小吞噬细胞,具有强大的吞噬、杀 菌能力，是非特异性免疫的重要组成部分。
5.NK细胞的功能
(1) 杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞
杀 伤
靶细胞
(2)介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒 作用(ADCC) (3)免疫调节作用
NK
抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)
(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)
ADCC——IgG的Fab特异性 结合靶细胞(病毒感染细胞 或肿瘤细胞)表面的抗原表 位，其Fc段与杀伤细胞(如 NK细胞、单核巨噬细胞等) 表面的Fc受体结合，抗体 作为桥梁，介导杀伤细胞 直接杀伤靶细胞。
能识别细菌、真菌等细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的 甘露糖和岩藻糖残基。
b.清道夫受体(scavenger receptor,SR)
可识别G-菌脂多糖(LPS)、G+菌磷壁酸、衰老细胞表面 的乙酰化低密度脂蛋白、凋亡细胞重要标志——磷脂 酰丝氨酸。
c.Toll样受体(Toll like receptor, TLR)
PRR----是指存在于吞噬细胞和树突状细胞等多种细胞膜 表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原 体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共 有特定分子结构的受体。
B.种类
主要包括甘露糖受体、清道夫受体和Toll样受体。
模式识别受体
a.甘露糖受体(mannose receptor, MR)
母体子宫内膜 的基蜕膜 胎儿的绒毛膜 滋养层细胞
防止母体内病 原体和有害物 质进入胎儿体 内。
（基蜕膜） 绒毛膜滋养层细胞
二、固有免疫细胞及其作用
▽吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞 ▽淋巴细胞：NK细胞、γ NKT细胞 ▽树突状细胞
δ
T细胞、B1细胞、
▽肥大细胞
▽嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞
外周血中各种白细胞的比例
MHCI类链相关分子(MHC class I chainrelated molecules A/B, MIC A/B)
MICA/B是一种HLAI类样分子，但 不是MHCI类分子，其主要表达于 乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和 肺癌等上皮肿瘤细胞表面，而在正 常组织细胞表面水平很低或缺失。
B.自然细胞毒性受体 (natural cytotoxicity receptors, NCR)
A NK cell attached to a target cell(TC)
2.NK细胞杀伤靶细胞的机制
——与CTL杀伤机制相同，无特异，但有ADCC作用
(1)穿孔素/颗粒酶作用途径
(2)Fas和FasL作用途径
FasL/Fas(CD95) → caspase级联反应 → 靶细胞凋亡
(3)TNF-α与TNFR-I作用途径
IFN-γ、TNF、IL-12和GM-CSF等可激活MФ 和 NK细胞---间接抗肿瘤。 TNF---直接抗肿瘤。
3.其他物质
(1)抗菌肽
是可被诱导产生的一类能抗菌的小分子碱性多肽， 如a-防御素, 对细菌、真菌和某些有包膜病毒有直 接杀伤作用。
(2)溶菌酶
靶细胞 NK
(四)其他固有免疫细胞
1.嗜碱性粒细胞(basophil)和肥大细胞(mastocyte)
嗜碱性粒细胞占血液白细胞总数0.2% 肥大细胞则存在于黏膜和结缔组织中，而不存在于血循环中
嗜碱性粒细胞
肥大细胞
细胞胞质中均有嗜碱性颗粒
肝素、组胺和过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子等
均表达高亲和力IgE Fc受体(Fcε RI) I型超敏反应
人类TLR有(TLR1-11)，表达于单核-巨噬细胞表面的有 TLR2和TLR4。 TLR2识别的配体:G+菌肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、脂肽和 分枝杆菌的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖等。 TLR4识别的配体:G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、HSP60等。
2.病原相关模式分子
(pathogen associated molecular pattern, PAMP) A.概念
▽组织屏障 ▽固有免疫细胞 ▽固有免疫分子
一、组织屏障及其作用
1. 屏障结构
皮肤与粘膜
*机械性阻挡与排除作用 *分泌杀菌物质
血脑屏障
物理屏障
胎盘屏障
化学屏障 微生物屏障
*正常菌群的拮抗作用
体内屏障：血-脑屏障
软脑膜
脉络丛的毛细血管壁 包在壁外的星型胶质细胞
阻挡血液中的病原体 进入脑组织和脑室。
内部屏障:血-胎屏障
TNF-α /TNFR-I→ caspase级联反应 → 靶细胞凋亡
3.NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体
NK细胞可杀伤病毒感染细胞和突变的肿瘤细胞，而对宿主正 常组织细胞一般无细胞毒作用，即具有识别正常自身组织细 胞和体内异常组织细胞的能力。
NK细胞受体：杀伤细胞活化受体 + 杀伤细胞抑制受体
固有免疫系统及其介导的应答
(第14章，P119)
抗原性异物
机体:应答Response
非特异免疫应答(天然免疫应答/固有免疫应答)
生来即有，泛特异性，无记忆性 6-10天
特异免疫应答(获得性免疫应答/适应性免疫应答)
后天获得，高度抗原特异性，免疫记忆
固有免疫系统
固有免疫系统(innate immune system)——是生物体在长期种 系进化过程中逐渐形成的天然免疫体系，主要由组织屏障、 固有免疫细胞和固有免疫分子组成。
(三)自然杀伤细胞 (natural killer cell, NK细胞) 1.概述
▽NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞。 ▽是不同于T、B细胞的第三类淋巴细胞，它们不表达特 异性抗原识别受体，在其胞浆内有许多嗜苯胺颗粒，故 又称为大颗粒淋巴细胞。 ▽NK细胞无须抗原预先致敏即可直接杀伤某些靶细胞。 immediate effect 将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞。
1.巨噬细胞
(1)巨噬细胞表面受体
①模式识别受体(PRR) PRR——PAMP：介导对病原体的吞噬
非调理性受体
②调理性受体(FcR, C3bR, C4bR) ③细胞因子受体(MCP-1R, ,IFN-r受体)
调理性受体
Fc受体(FcR)
IgG Fc受体介导的调理作用
补体受体(CR)
补体受体介导的调理作用
▽抗菌肽及酶类物质
1.补体系统
▽感染早期，抗体尚未产生时，通过旁路途径和MBL 途径激活补体系统，产生溶菌或溶细胞作用，发挥 第一道防御功能。 ▽生物学作用: 溶菌/细胞作用 趋化/致炎作用(C3a、C4a、C5a)
调理作用(C3b、C4b、iC3b)
2.细胞因子
▽抗病毒细胞因子:IFN-α/β ▽促炎细胞因子:IL-1/6Fra Baidu bibliotekTNF-α等 ▽抗肿瘤细胞因子:
2.中性粒细胞(neutrophil)
▽中性粒细胞(即血液中的小吞噬细胞），占血液 白细胞总数的60%~70%,产生快,存活期短(2~3天)。 ▽溶酶体中含有髓过氧化物酶、碱(酸)性磷酸酶、 溶菌酶、防御素等——具有强大杀菌能力。 ▽表达多种趋化因子受体(IL-8R)、PRR、调理性 受体——具有很强的趋化和吞噬能力，可迅速穿越血管内 皮细胞进入感染部位，吞噬杀伤病原体(包括调理、ADCC)。
免疫细胞 占白细胞总数百分比(%) 60-70 中性粒细胞 20-35 淋巴细胞 3-8 单核细胞 1-3 嗜酸性粒细胞 0.2 嗜碱性粒细胞 0.1-1 树突细胞
(一)模式识别受体和病原相关模式分子 1.模式识别受体
(pattern recognition receptor, PRR) A.概念
(2)巨噬细胞的主要生物学功能
1)杀伤清除病原体；
2)杀伤靶细胞； 3)参与炎症反应； 4)加工、提呈抗原，启动适应性免疫应答； 5)免疫调节作用。
1)杀伤清除病原体
①氧依赖性杀菌系统
A.反应性氧中间物(ROI): O2-, OH-, H2O2和 1O2等。 B.反应性氮中间物(RNI): NO
②氧非依赖杀菌系统
吞噬体:酸性环境、溶菌酶、 防御素等
2)杀伤肿瘤和病毒感染细胞
▽经膜融合使溶酶体内容物直接进入靶细胞；
▽直接释放蛋白水解酶、溶细胞素和TNF-等杀伤靶细胞；
▽ADCC效应。
3)加工、提呈抗原，启动适应性免疫应答。
▽巨噬细胞是专职抗原处理及提呈细胞 ▽外源性抗原→抗原肽-MHCII分子复合物→CD4+ ▽内源性抗原→抗原肽-MHCI分子复合物→CD8+