随机对照试验原理与设计

– 有效对照 / 标准疗法对照
4. 均衡
– 安慰剂对照
– 空白对照
临床实验的基本原则
1. 随机化 • 减少研究对象和研究者主
2. 对照
观因素的影响
3. 盲法 4. 均衡
– 单盲 – 双盲 – 三盲
临床实验的基本原则
1. 随机化 • 均衡性：比较组之间除了研究
2. 对照 3. 盲法
因素不同外，其他可能影响研 究结局的因素处于相同或相近 水平。
c
无效 b d
• 定量资料：配对t检验 • 定性资料：配对卡方检验
自身前后对照试验
➢ 优点 • 消除个体差异，减少样本量 • 公平性 • 减少自愿者偏倚和研究人员意愿偏倚 • 可实现试验措施标准化 • 盲法及随机化方法可提高结果可信度
➢ 缺点 • 两阶段起始点未必一致 • 只适用于慢性复发性疾病 • 清洗期问题
常用设计方案 • 随机对照试验
• 半随机对照试验 • 交叉试验 • 队列研究 • 前-后对照试验 • 非随机同期对照试验 • 横断面研究 • 病例-对照研究
• 病例分析 • 病例报告 • 专家评述
临床实验的基本原则
1. 随机化 • 随机化的概念包括两个方
2. 对照
面的内容：
3. 盲法 4. 均衡
– 随机抽样，是指每个个体都 有同等的机会被抽取作为研 究对象；
随机对照试验
——优点
• 组间可比性好 • 防止选择偏倚 • 研究对象诊断确切 • 盲法衡量和分析结果，结果真实可靠 • 高质量的单个RCT，可成为系统综述的可靠资源
随机对照试验
——缺点
• 费时，人力与财力支出大 • 结果代表性及外推局限 • 可能会违背伦理和医德问题
非随机同期对照试验
• 概念：试验组和对照组的受试对象不采用随机分组方法，而是有病人 或医生根据病情及有关因素认为纳入。
实验研究
2013年4月19日
主要内容
• 随机对照试验 • 非随机同期对照试验 • 交叉试验 • 前后对照试验 • 重点提示
级别 一级设计方案
二级设计方案 三级设计方案 四级设计方案
临床研究设计方案分级及其特点
特点 • 前瞻性研究设计方案：试验开始时尚无研
究的结果 • 同期对照 • 偏倚因素及研究措施可以被主动控制 • 前瞻性研究设计方案 • 有对照 • 偏倚因素及研究措施不能被主动控制 • 多数结果在研究开始时已存在 • 可有对照 • 偏倚因素及研究措施不能被主动控制 • 无对照 • 偏倚因素较多
• 其他类型研究设计方案夸大或缩小治疗措施真实效果
1977 Chalmers 抗凝剂治疗急性心肌梗死
HCT、CCT死亡相对危险度降低率分别夸大35%、6%
1982 Sacks 新疗法与传统疗法比较
HCT 79% RCT 20%
随机对照试验
——实施步骤
➢ 确定研究的目的 ➢ 选择研究对象 ➢ 设立对照组 ➢ 估计样本含量 ➢ 随机分组 ➢ 治疗措施的标准化 ➢ 盲法观察 ➢ 疗效测量与判断标准 ➢ 资料的整理分析
重点提示
• 重点掌握随机化对照试验（RCT）、交叉试验（COD）、前后对照 试验（BAT）的概念、适用范围、优缺点
• 掌握随机化对照试验（RCT）、交叉试验（COD）、前后对照试验 （BAT）的设计原理及实施步骤
• 了解随机化对照试验（RCT）、交叉试验（COD）、前后对照试验 （BAT）的分析处理
链霉素治疗肺结核 免疫措施治疗百日咳
随机对照试验
• 治c疗y措pr施o既he往p认ta为d有in效e 经RCT证实无效
•
HCL 病t理ri生m理ep机r制az推in论e有效
治疗慢性严重瘙痒
经RCT证实无效或有害
I类抗心ta律rt失ra常te药——增加病人病死率
短效钙拮抗剂——增加心肌梗死和死亡风险
4. 均衡
随机对照试验
——概念
随机对照试验（RCT）： 采用随机分配的方法，将合格的研究对象分配到试验组和对照组，然后接受 相应的试验措施，在一致的条件下或环境中，同步进行研究和观测试验的效 应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的测量和评价。 公认为临床治疗试验的金标准
• 1926 Fisher 农业实验 • 1946 临床研究
交叉试验
➢ （一）优点 • 消除或减少选择偏倚、测量偏倚的影响 • 消除个体差异，减少样本量
➢ （二）缺点 • 应用范围受限 • 包括一定的清洗期 • 周期长时易发生失访、退出、依从性差等 • 第二阶段治疗时与第一阶段开始时的不一致性
自身前后对照试验
➢ 概念： • 每个受试对象先后接受试验和对照两种不同措施进行试验研究，
最后将两次先后观测的结果进行比较。 ➢ 适用范围: • 仅适用于慢性反复发作疾病的防治性研究
自身前后对照试验
——设计模式
研究对象
合格病例
第一种措 施
结果A
D D
第二种措 施
结果B
D D
治疗期
清洗期
治疗期
自身前后对照试验
——分析处理
自身前后对照研究结果分析四格表
第二种措施
第一种措施 有效
有效
a
无效
交叉试验
——设计模式
随机分配 D
甲组:方案A
D 目标人群 合格人群
D
乙组:方案B
D
治疗期
清洗期
D
方案B
D
D
方案A
D
治疗期
交叉试验
• 清洗期（washout period）：指在交叉设计的试验中，在第一阶段 治疗与第二阶段治疗中间一段不服用试验用药品，或者服用安慰 剂的时期。
• 清洗期——排除第一阶段服用的试验用药品产生的影响 • 通常以药物的5个半衰期为宜
– 随机分组，即所有的研究对 象都有同等的概率被分到试 验组或对照组。
临床实验的基本原则
1. 随机化 2. 对照 3. 盲法 4. 均衡
• 分组原则
– 严格的随机化分组 – 两组的均衡性要好 – 两组发现病例的方法、标准和措施应
一致 – 研究者对两组的重视程度应一致
• 随机分组方法
– 简单随机分组 – 分层随机分组 – 整群随机分组
交叉试验
——适用范围
• 慢性病、且不易根治并需要药物维持治疗的某些疾病的研究 • 新药开发和研究的I期临床试验
交叉试验
——分析处理
方案A
有效
无效 合计
交叉设计结果分析四格表
方案B
有效
无效
a
b
c
d
a+c
b+d
合计
a+b c+d N
• 定性资料：配对卡方检验 • 定量资料：交叉试验的配对t-检验和秩和检验
随机对照试验
——应用范围
• 临床治疗或预防性研究
• 特定条件下，可用于病因学研究 前提：尚无充分证据证明某种可能致病因素对人体有危害，但又不能排 除它与疾病的发生有关 • 非临床试验的系统工程 评价循证医学教育模式与传统医学教育模式的教学效果
随机对照试验
——设计原则与特点
• 随机分配入组 • 组间可比性强 • 试验对象特点 • 试验同步性，条件一致性 • 试验期间一致性 • 前瞻性研究 • 统计分析结果真实性
➢ 优点：可行性好，易于接受，依从性好 ➢ 缺点：选择性偏倚、测量偏倚
交叉试验
• 交叉试验 （cross-over design)
试验组和对照组在整个试验过程中通过前后两个阶段相互交叉的方式，分别先后 接受两种不同试验措施的处理。
• 概述 在临床治疗性试验中，常常选用两种病例，使用 两种处理措施，然后比较两组病例之间的疗效。在某 种情况下，为了更确切地进行药物疗效的比较，又不 增加样本含量，可对同一患者分别使用两种或两种以 上的药物，让患者作自身的比较。
临床实验的基本原则
1. 随机化 • 随机化分组：是将研究对
2. 对照 3. 盲法 4. 均衡
象随机分配到试验组和对 照组，使每个研究对象都 有同等机会被分配到各组 中去，以平衡两组中已知
和未知的混杂因素，从而
提高两组的可比性，避免
造成偏倚。
临床实验的基本原则
1. 随机化 ➢对照类型：
2. 对照
3. 盲法
•统一诊断标准 •规定纳入标准 •明确排除标准
随机对照试验
——设计模式
纳入标准
随机分配
目标人群
合格人群
排除标准
自愿参与
试验组 对照组
观察期
有效 无效 有效 无效
随机对照试验
——分析处理
试验组 对照组 合计
结果分析
有效
无效
a
b
c
dห้องสมุดไป่ตู้
a+c
b+d
合计 a+b c+d N
• 计量资料：t、t’、U、F、Q检验 • 计数资料：χ2 检验 • 等级资料：秩和检验