鱼精蛋白的药理及临床应用

鱼精蛋白的药理及临床应用

河北医科大学第二医院麻醉科

刘海涛综述董振明审校

历史：1868年，Miescher从鱼精子头部细胞核内发现一种含氮的碱性物质命名为鱼精蛋白（protamine）。其三分之二由精氨酸组成，带大量正电荷，生物学作用是同带负电的核酸磷酸盐基团结合。1936年，Hagedorn等人应用鱼精蛋白加胰岛素皮下注射延长后者的吸收。选择鱼精蛋白是因为它的碱性PH值能够使胰岛素处于离子化状态，从而延缓吸收。而另外一些人将鱼精蛋白同肝素混合在一起想制成长效的预防血栓的皮下注射液，但事与愿违，他们获得的是白色沉淀物。Chargatf和Olson认识到沉淀物是多聚鱼精蛋白阳离子和多聚肝素阴离子组成的盐。从此鱼精蛋白成为中和肝素抗凝作用的药物。

来源和制备：

大部分脊椎动物精子的头部都能合成鱼精蛋白。药用鱼精蛋白从鱼精液中提取，最后产物是干粉末制成10m g/m l的溶液，包括硫酸鱼精蛋白和盐酸鱼精蛋白，二者无明显差别。

应用和作用

1二种长效胰岛素制品含鱼精蛋白。鱼精蛋白锌胰岛素中每单位胰岛素含10－15u g鱼精蛋白，鱼精蛋白N P H（n e u t r a l p r o t a m i n e H a g e d o r n）胰岛素中每单位胰岛素含3－6u g鱼精蛋白。

鱼精蛋白主要用于中和肝素引起的抗凝。

2(1)鱼精蛋白中和肝素的抗凝血酶作用远强于中和肝素的抗因子Ⅹ的作用，因此如需加强其中和肝素的作用可给予凝血酶而不是因子Ⅹ。

(2)因为猪小肠粘膜肝素抗因子Ⅹ活性的能力强于牛肺肝素，因此如想要用鱼精蛋白中和时应选择应用牛肺肝素。

(3)由于鱼精蛋白不能有效中和抗因子Ⅹ的活性，而低分子量肝素主要通过抗因子Ⅹ发挥抗凝作用，因此低分子量肝素用于体外循环的抗凝受到限制。

3鱼精蛋白通过影响血小板功能，作用于内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物（t-P A）表现出抗止血的性质。人和狗应用后可引起血小板减少症，肝素－鱼精蛋白复合物能抑制凝血酶介导的血小板聚集，此外鱼精蛋白还能与凝血酶结合，抑制后者促进纤维蛋白原转化成纤维蛋白的作用。

给药方式、分布、消除

静脉注射中和肝素，皮下注射仅用于延长胰岛素的吸收。

在循环血中存在肝素时，鱼精蛋白和肝素可形成大的复合物，过量的鱼精蛋白可产生更大的复合物。网状内皮系统将这些颗粒分解消除。由于静脉注射后首先在肺循环形成肝素——鱼精蛋白复合物，因此肺的巨噬细胞应参与清除过程。鱼精蛋白还可以和其它血浆蛋白结合，结合的意义尚不清楚。循环血中的蛋白酶将体内的鱼精蛋白降解，其中包括羟肽酶N，它还能清除过敏毒素和激肽旁路的产物。

人体内鱼精蛋白从血浆中的消除时间尚不清楚。

剂量

鱼精蛋白中和肝素的推荐剂量范围很广，应从四方面考虑。

1．中和的合适比率是多少。从0－4m g/100u n i t都是安全的。因不同时间，温度和其它环境因素，选择的凝血试验和结果而异。

2．需要中和的肝素的量：是肝素总量还是体内剩余的肝素量？鱼精蛋白滴定试验可以计算体内剩余的肝素量从而得出鱼精蛋白的量。

3．要考虑到肝素反跳。方法是将1m g/100u n i t的鱼精蛋白呈分成2部分，其中75%在停C P B 后给予，25%在回输机器血时缓慢给予。这一方案可以防止血浆肝素水平的升高，防止A P T T时间延长。但A C T没有变化，这是由于当体内存在少量肝素时，A C T并不敏感。

4.鱼精蛋白过量：为防止肝素反跳许多医生追加了大量的鱼精蛋白，过量后可引起病人抗凝。给狗给予过量的鱼精蛋白后显示出剂量相关性A C T延长，血小板减少。在事先不给肝素的情况

下，给予少量鱼精蛋白便会引起凝血试验的异常，认为是降解鱼精蛋白的蛋白酶系统被饱和的结果。但幸运的是，鱼精蛋白中和肝素的安全范围是很宽的，为防止中和不全或肝素反跳少量追加不能将酶系统饱和。

副作用

一.快速注射反应（t y p e I）

1.周围血管改变。

给狗快速注射（15秒）鱼精蛋白可引起血压下降。再次给予无论快、慢均无反应。P A P也上升。人的反应个体差异很大。

血压下降时S V R下降静脉回流减少，心脏充盈压下降。快速扩容能提升血压。缓慢静注鱼精蛋白（≥5分钟）将很少产生心血管变化。

对人快速注射产生低血压的机制被认为是鱼精蛋白的强碱性刺激肥大细胞使组织胺渗漏所致，同箭毒、吗啡、碱性抗生素（如万可霉素）等产生低血压的机制相同。但是，与体内浓度相同鱼精蛋白本身并不能使切碎的动物肺组织或分离出的人肥大细胞释放组胺，最近的研究将内皮细胞释放一氧化氮同低血压相联系。

2．对心肌收缩力的影响动物实验显示快速注射鱼精蛋白后C O下降，大多数人体研究显示快、慢注射对C O均无影响。且C O不能反应对心肌收缩力的影响。对动物，人体整体器官的实验显示，鱼精蛋白对心肌收缩力无影响。

3.左心系统注射

最近的研究表明，左心系统注射鱼精蛋白低血压的发生率并不低于静脉注射，还有发生微栓、气栓的危险。

二.过敏样反应（t y p e I I）

不是所有的鱼精蛋白副反应都是变态反应。快速注射鱼精蛋白引起血压下降同吗啡引起的恶心一样不是变态反应。过敏样反应包括抗原－抗体结合导致大量血管活性物质释放而产生的速发型高效变态反应――过敏反应（a n a p h y l a x i s），还包括其它威胁生命的非免疫源性的特异质反应。

因此t y p e I I分三类：

I I A为过敏反应。

I I B为非免疫源性过敏样反应。

I I C为迟发性非心源性肺水肿。

非免疫源性反应与补体介导有关。

1.糖尿病38－91%应用含鱼精蛋白胰岛素治疗的糖尿病病人，体内检测出抗鱼精蛋白I g G，

I g E抗体。多数研究认为该类病人再次应用鱼精蛋白的危险性并不增加，即使增加，比率也很低（0.6%）。

2.事先用过鱼精蛋白

此情况可发生在导管介入检查或治疗，血管手术，透析后等。28%的病人在静脉给予一次鱼精蛋白后可产生I g G或I g E抗体。但数千的病人在一年内行二次导管术后又行手术并无危险，说明静脉注射很少产生重要抗体。

3.鱼过敏对有鳍鱼过敏的病人可能对鱼精蛋白产生过敏反应。皮试阴性的病人应用是安全的，但皮试敏感性高，特异性差。

4.输精管切除术在1年内，22%的病人出现人鱼精蛋白细胞毒（I g G）抗体，会同鱼精蛋白发生交叉反应。仅在理论上存在过敏反应。

5.非心源性肺水肿许多种多聚阳离子复合物如鱼精蛋白、抗肝素灵、多聚赖氨酸可直接导致迟发的肺血管损害。维拉帕米通过抑制钙通道减轻损伤。临床上此种非心源性肺水种可能由于鱼精蛋白，库血中的白细胞和心肺转流的原因。

三.肺血管收缩（t y p e I I I）

1.临床特征：肺动脉导管应用几年后，增加了人们对鱼精蛋白副作用的敏感性。L o w e n s t e i n 等报道一系列病例指出鱼精蛋白引起血压下降，左房压下降，P A P上升，右心室扩张、衰竭。