关于金属钌配合物的抗肿瘤作用课件
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• NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑制 作用可能是由于它能够阻滞细胞 周期中的G2-M 的阶段。
• NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶C 、细胞外信号调节激酶的脱磷酸 作用、以及抑制c2myc 基因的转 录来诱导血管内皮细胞的凋亡,从 而完全抑制由血管内皮生长因子 (VEGF) 导致的新生血管生成。
2021/3/12
根据还原激活假设, 钌( Ò) 配合物可以作为药物 的前体, 在体内被还原激活后, 更迅速地与生物 分子配合。
2021/3/12
NAMI-A 对肺转移瘤 有着非常突出的抑 制活性,。在腹腔注 射或静脉注射之后, 钌配合物在肺中的 浓度是原发瘤中的 两倍,其在肺中的代 谢速率也比原发瘤 中慢八倍,。如果是 直接把药物注射在 原发瘤的部位,虽然 该部位的药物浓度 可以提高10 倍,但是 药物对原发瘤的抑 制作用依然不如转 移瘤明显。
有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体 的KP1019 于2006 年完成了一期临床实 验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡,
能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长 ,而且在体内和体外实验中,都没有产生 耐药性,也没有很严重的副作用.在 KP1019 被发现有良好的抗肿瘤活性之 后,一些研究组在它的结构上也作了相 关的改造,主要是改变与Ru ( Ⅲ) 配位的 五元环的类型,如将咪唑或吲哚变为 1H21 ,2 ,42三氮唑 、噻唑、22氨基噻唑 等。由此得出一个重要的结论,即通过 降低含N 杂环配体上配位N 原子的碱性, 可以大大增强配合物的稳定性 。
• 但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性,许 多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重 降低了药物的疗效及其抗癌谱。
• 近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注 意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗 癌药物之一。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于 低毒性,容易吸收并在体内很快排泄，更重要的是钌 配合物易于被肿瘤组织吸收。
2021/3/12
在药物研制中使用钌多 吡啶配合物有很多优点
: •( 1) 通过可靠的方法 合成具有预定结构的稳
定配合物; •( 2) 调整配体亲合性, 电子传递及取代速率和
还原势的 能力 ； •( 3) 增加对钌配合物 生物学功能的认识。这 些不仅使得钌配合物具 有氧还激发和光动力学 的特性以应用于治疗当 中, 还会促进具有钌放 射性核素的放疗药物的
和NAMI 与KP1019 相类似,离去基团X 水解作用对 这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体L 的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影响 配合物与核苷酸的结合。
除了与核苷酸作用之外,钌( Ⅱ)-芳烃还能与寡聚核 苷或者双螺旋DNA 作用。
与NAMI 和KP1019 类强的蛋白结合能力不同的是, 尽管钌( Ⅱ)-芳烃配合物也能和蛋白结合,但是它们 与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么强。
国际上报告的具有抗肿瘤活性的钌配合物可 以大致分为4 类： • 1. 1 KP1019 型配合物 • 1. 2 NAMI 型配合物 • 1. 3 钌( Ⅱ)2芳烃配合物 • 1. 4 钌多吡啶配合物
• KP1019 型配合物是Keppler 等在20 世纪 80 年代中后期着手合成的 ,这类配合物 的基本通式为[HL ] [ trans-Ru ( Ⅲ) L2Cl4 ] , 其中L 为含氮杂环配体 ,它们对结肠癌
关于金属钌配合物 的抗肿瘤作用
• 随着无机药物的发展, 我们一方面要研究如 何把偶然进入生物体的有毒金属离子通过 螯合作用从生物体内排除;另一方面为了治 疗疾病, 又要有目的地去研究如何把金属离 子及其配合物合理地引入生物体内。这些
都揭示了金属离子在治疗策略中的全新角 色。
• 科学工作者在铂类抗肿瘤药物领域进行了大量研究 工作,经历了近30 年的研究发展,已相继成功开发了顺 铂(cisplatin) 、卡铂(carboplatin) 等,用于临床治疗癌 症。特别是顺铂和卡铂是目前临床上使用最广的抗 癌药物之一,是治疗许多肿瘤的首选药物。
发展。
1. 还原激活 2. 活性Ru( Ò ) 配合物 3. 转铁运输 4. DNA共价结合 5源自文库 对DNA的损伤 6. Ru 配合物的细胞毒性 7. 光动力治疗
2021/3/12
体外和体内实验结果表明, NAMI-A 和一些钌 配合物几乎不具有毒性, 表明钌配合物与铂 类配合物具有完全不同的作用机制, 或者是 配合物的抗肿瘤活性与配合物对DNA 的亲 和力无关。
2021/3/12
• 这个类型的配合物具有[ (η62arene) Ru (X) ( Y) (Z) ]的结构通式
• 这种类型的配合物提供了3 个可以调节其结构的途径: • 双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环
的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标 的作用、而离去基团X(通常为Cl - ) 能够决定药物被激 活的时间 。 • 钌( Ⅱ) -芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好 的抑制效果。 • 部分配合物活性相当于顺铂( IC50= 016μM) ,甚至对顺 铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性。
研究发现NAMI-A 与DNA 的作用能力比顺铂要弱得 多。对比顺铂与NAMl-A 在细胞吸收、与DNA 的结 合以及毒性,发现NAMI-A 的毒性比顺铂低1 053倍 ,NAMI -A 的细胞内吸收和DNA 结合能力分别比顺 铂低418 和42 倍。虽然NAMI型配合物与DNA 的结 合能力比较弱,它与蛋白的结合能力却比其与DNA 的结合强得多。
KP1019 能不可逆地结合DNA ,但是其与DNA 作用的能力比NAMI 要弱,而且与顺铂的作用 模式不同有可能是因为钌配合物周围的配 位环境比铂要拥挤 。KP1019 系列配合物一 个普遍的特征就是具有强的蛋白结合能力。
2021/3/12
• NAMI 型配合物由Alessio 等在1994 年最先合成 ,他们发现这类配合物 虽然在体外实验中不显活性,但是 对鼠类的转移瘤却有很明显的抑 制作用。NAMI-A 是第一个进入临 床的钌配合物。
• NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶C 、细胞外信号调节激酶的脱磷酸 作用、以及抑制c2myc 基因的转 录来诱导血管内皮细胞的凋亡,从 而完全抑制由血管内皮生长因子 (VEGF) 导致的新生血管生成。
2021/3/12
根据还原激活假设, 钌( Ò) 配合物可以作为药物 的前体, 在体内被还原激活后, 更迅速地与生物 分子配合。
2021/3/12
NAMI-A 对肺转移瘤 有着非常突出的抑 制活性,。在腹腔注 射或静脉注射之后, 钌配合物在肺中的 浓度是原发瘤中的 两倍,其在肺中的代 谢速率也比原发瘤 中慢八倍,。如果是 直接把药物注射在 原发瘤的部位,虽然 该部位的药物浓度 可以提高10 倍,但是 药物对原发瘤的抑 制作用依然不如转 移瘤明显。
有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体 的KP1019 于2006 年完成了一期临床实 验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡,
能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长 ,而且在体内和体外实验中,都没有产生 耐药性,也没有很严重的副作用.在 KP1019 被发现有良好的抗肿瘤活性之 后,一些研究组在它的结构上也作了相 关的改造,主要是改变与Ru ( Ⅲ) 配位的 五元环的类型,如将咪唑或吲哚变为 1H21 ,2 ,42三氮唑 、噻唑、22氨基噻唑 等。由此得出一个重要的结论,即通过 降低含N 杂环配体上配位N 原子的碱性, 可以大大增强配合物的稳定性 。
• 但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性,许 多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重 降低了药物的疗效及其抗癌谱。
• 近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注 意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗 癌药物之一。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于 低毒性,容易吸收并在体内很快排泄，更重要的是钌 配合物易于被肿瘤组织吸收。
2021/3/12
在药物研制中使用钌多 吡啶配合物有很多优点
: •( 1) 通过可靠的方法 合成具有预定结构的稳
定配合物; •( 2) 调整配体亲合性, 电子传递及取代速率和
还原势的 能力 ； •( 3) 增加对钌配合物 生物学功能的认识。这 些不仅使得钌配合物具 有氧还激发和光动力学 的特性以应用于治疗当 中, 还会促进具有钌放 射性核素的放疗药物的
和NAMI 与KP1019 相类似,离去基团X 水解作用对 这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体L 的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影响 配合物与核苷酸的结合。
除了与核苷酸作用之外,钌( Ⅱ)-芳烃还能与寡聚核 苷或者双螺旋DNA 作用。
与NAMI 和KP1019 类强的蛋白结合能力不同的是, 尽管钌( Ⅱ)-芳烃配合物也能和蛋白结合,但是它们 与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么强。
国际上报告的具有抗肿瘤活性的钌配合物可 以大致分为4 类： • 1. 1 KP1019 型配合物 • 1. 2 NAMI 型配合物 • 1. 3 钌( Ⅱ)2芳烃配合物 • 1. 4 钌多吡啶配合物
• KP1019 型配合物是Keppler 等在20 世纪 80 年代中后期着手合成的 ,这类配合物 的基本通式为[HL ] [ trans-Ru ( Ⅲ) L2Cl4 ] , 其中L 为含氮杂环配体 ,它们对结肠癌
关于金属钌配合物 的抗肿瘤作用
• 随着无机药物的发展, 我们一方面要研究如 何把偶然进入生物体的有毒金属离子通过 螯合作用从生物体内排除;另一方面为了治 疗疾病, 又要有目的地去研究如何把金属离 子及其配合物合理地引入生物体内。这些
都揭示了金属离子在治疗策略中的全新角 色。
• 科学工作者在铂类抗肿瘤药物领域进行了大量研究 工作,经历了近30 年的研究发展,已相继成功开发了顺 铂(cisplatin) 、卡铂(carboplatin) 等,用于临床治疗癌 症。特别是顺铂和卡铂是目前临床上使用最广的抗 癌药物之一,是治疗许多肿瘤的首选药物。
发展。
1. 还原激活 2. 活性Ru( Ò ) 配合物 3. 转铁运输 4. DNA共价结合 5源自文库 对DNA的损伤 6. Ru 配合物的细胞毒性 7. 光动力治疗
2021/3/12
体外和体内实验结果表明, NAMI-A 和一些钌 配合物几乎不具有毒性, 表明钌配合物与铂 类配合物具有完全不同的作用机制, 或者是 配合物的抗肿瘤活性与配合物对DNA 的亲 和力无关。
2021/3/12
• 这个类型的配合物具有[ (η62arene) Ru (X) ( Y) (Z) ]的结构通式
• 这种类型的配合物提供了3 个可以调节其结构的途径: • 双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环
的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标 的作用、而离去基团X(通常为Cl - ) 能够决定药物被激 活的时间 。 • 钌( Ⅱ) -芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好 的抑制效果。 • 部分配合物活性相当于顺铂( IC50= 016μM) ,甚至对顺 铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性。
研究发现NAMI-A 与DNA 的作用能力比顺铂要弱得 多。对比顺铂与NAMl-A 在细胞吸收、与DNA 的结 合以及毒性,发现NAMI-A 的毒性比顺铂低1 053倍 ,NAMI -A 的细胞内吸收和DNA 结合能力分别比顺 铂低418 和42 倍。虽然NAMI型配合物与DNA 的结 合能力比较弱,它与蛋白的结合能力却比其与DNA 的结合强得多。
KP1019 能不可逆地结合DNA ,但是其与DNA 作用的能力比NAMI 要弱,而且与顺铂的作用 模式不同有可能是因为钌配合物周围的配 位环境比铂要拥挤 。KP1019 系列配合物一 个普遍的特征就是具有强的蛋白结合能力。
2021/3/12
• NAMI 型配合物由Alessio 等在1994 年最先合成 ,他们发现这类配合物 虽然在体外实验中不显活性,但是 对鼠类的转移瘤却有很明显的抑 制作用。NAMI-A 是第一个进入临 床的钌配合物。