乳腺浸润性导管癌的基因学新进展

浸润性导管癌是乳腺癌中最多见的一组肿瘤，在乳腺癌中占绝大多数，其流行病学特征与乳腺癌总体一致。

浸润性导管癌在
40岁以下妇女中少见，但年轻妇女与老年妇女的肿瘤分类比例
是相同的。

1大体病理学
浸润性导管癌肉眼观察无明显特征，肿瘤外形不规则，呈星
状或结节状，边缘尚清楚或边界不清，与周围组织缺乏明显界限。

触之感觉质实或硬，切之有沙砾感。

切面通常呈灰白带有黄色条纹。

2组织病理学
肿瘤形态不一，肿瘤细胞排列呈索状、簇状或小梁状，一些肿
瘤表现为实性或伴有合体细胞浸润，且间质少。

部分病例腺样分
化明显，在肿瘤细胞团中可见伴有中央腔隙的小管结构。

80%以上的病例可见相关导管癌原位病灶（DCIS ），通常为粉刺型，组织学分级为高级，其他形式也可见。

3组织学分级
目前多采用经Elston 和Ellis 改良的Bloom -Richardson 半定
量组织学分级法，其计量参数包括：（1）腺管数量；（2）核多形性、异型程度；（3）核分裂象数目。

还有以下几种变型：（1）多形性癌；（2）伴有破骨细胞样巨细胞的癌；（3）伴有绒毛膜癌特征的癌；（4）伴有黑色素特征的癌；（5）隐匿性乳腺癌，文献报道较少，有研究得出报道发病率占乳腺癌的0.7%[1]。

辅助检查可采用钼靶X 射线，钼靶X 射线发现非肿块型病灶的钙化大多为早期乳腺癌[2-3]，所谓临床隐性乳腺癌有50%～60%可根据钙化而作出诊断。

因此，对非肿块型病灶的乳腺钙化灶进行准确活检，能显著提高早期乳
乳腺浸润性导管癌的基因学研究新进展
马立平综述，杨成波审校（广河县买家巷中心卫生院，甘肃广河731300）
【关键词】
癌，导管，乳腺；
基因表达；
乳腺肿瘤/病理学；
综述
文章编号：1009-5519（2012）18-2801-03中图法分类号：R737.902.2
文献标识码：
A
腺癌发现率[4]。

4基因学研究与预后
乳腺癌总体遗传学变异同样也在非特殊性导管癌中反映，最近证实，对此进行分析或解释是困难的。

随着肿瘤组织学分级的级别升高（分化程度降低），其遗传学改变也逐渐累积增加。

这一现象支持非特殊性导管癌和浸润性乳腺癌总体的线性演变模式假说。

最近几组有关与肿瘤组织学类型或非特殊性导管癌分级相关的特异性遗传变异的研究结果并不支持上述观点，提示乳腺浸润性导管癌的发生包括一些与遗传因素无关的肿瘤演变途径，与特殊的乳腺癌包括小叶癌和小管癌相比显示了根本的不同。

而且，最近cDNA微阵列分析证明乳腺浸润性导管癌可依据基因表达方式分成亚型。

4.1brca1和brca2基因brca1和brca2属于肿瘤抑制基因，与乳腺癌发病的关系较为密切，brca1突变者40岁以前发生乳腺癌的概率高达19％。

brca1和brca2与同源重组、DNA损伤修复、胚胎生长、转录调控等均有关。

brca1是调控G/M期关键点的调控因子，是激活Chkl激酶所必需的，而后者对DNA损伤时诱导G/M期阻滞起重要作用。

同时，brca1还间接对细胞周期过程中G/M期的顺利进行起重要作用。

野生型的brca1还能调节前列腺素的活性、诱导凋亡并且抑制雌激素依赖性转录通路，该通路与乳腺上皮细胞增生有关，基因突变后抑制作用减弱而致病。

brca2基因正常时位于细胞核内，参与DNA的修复。

在细胞周期扩增期的表达方式与brca1相似。

在快速增殖的细胞中，brca 2mRNA的表达明显增多，且表现出细胞周期依赖性，在G0期和G1早期是低的，在G1/S期分界时达到高峰。

brca2对于细胞生长的调节有着重要作用。

与brca1基因突变相关的家族性乳腺癌通常为浸润性导管癌，但具有髓样癌的特征，核分裂数高，大多数具有连续的向周围压排性边缘，与散发性乳腺癌相比淋巴细胞浸润明显。

与brca2基因突变相关的家族性乳腺癌也常为浸润性导管癌，但在其组织学分级中小管结构评分高（小管极少数），大部分肿瘤有一连续的向周围压排性边缘，与散发性乳腺癌相比核分裂数较低。

brca2蛋白与遗传性乳腺癌的发生具有密切关系，猜测其与双链DNA损伤修复有关，但具体作用模式与机制仍不清楚。

乳腺上皮中brca1和brca2基因对乳腺癌的发生、发展具有一定的作用，检测此两种基因的表达可协助筛查出乳腺癌高危患者及早期发现乳腺癌。

brca1和brca2基因亦可作为评价乳腺癌生物学特性和预后的潜在指标[5]。

4.2癌症干细胞（cancer stem cell，CSC）CD44＋/CD24与耐药靶标ABCG2CSC又称癌干细胞、肿瘤干细胞，是指具有干细胞（stem-cell）性质的癌细胞，具有“自我复制（self-renewal）”以及“多细胞分化（differentiation）”等能力，有成瘤性、分化潜能及耐药性等特性。

癌干细胞比非癌干细胞具有更高的成瘤潜能。

乳腺癌干细胞具有很强的成瘤性，200个ESA+/CD44+/CD24-/low乳腺癌干细胞可在非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠体内形成肿瘤；而10000个ESA-/CD44+/CD24-/low乳腺癌非干细胞在相同时间内未形成肿瘤，同样数量的5000个ESA+/CD44+/CD24-/low 干细胞形成肿瘤的时间要比ESA-/CD44+/CD24-/low非干细胞早2~3周。

Bcrp1/ABCG2是目前研究常用的癌干细胞耐药靶标。

研究发现，CD44＋/CD24-细胞表达并非乳腺癌组织特异性，其与CD44表达呈正相关，ABCG2阴性患者无瘤生存期长，CD24高表达易复发[6]。

4.3雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）与乳腺病变细胞核形态定量从细胞形态结构来说，乳腺癌细胞一般比相应的正常乳腺细胞大，形态不一，有时出现体积很大的“瘤巨细胞”，细胞核体积增大，形态不一，并可出现巨核、双核、多核或异形核，胞质的质和量也与正常乳腺细胞有所差别，癌细胞蛋白质、核酸等的合成代谢异常旺盛，相反其分解代谢则显著降低，用自动图像分析仪形态可研究癌细胞定量和细胞核DNA含量。

ER为乳腺癌组织雌激素受体，PR为乳腺癌组织孕激素受体。

ER、PR均阳性的乳腺癌，一般肿瘤分化较好，病情发展较慢，恶性程度低，治疗有效率高，复发少；而ER、PR均阴性的乳腺癌，一般肿瘤分化较差，侵袭性强，病情发展较快，恶性程度高，通常易伴有淋巴结转移。

即使ER、PR中只有一项阳性的患者，其预后也好于ER、PR均阴性的患者。

良、恶性乳腺病变细胞核形态定量差异显著，对鉴别诊断有实用价值。

ER和PR的表达结合细胞核形态学测量结果对治疗和预后的评估有意义[7]。

4.4基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、抗转移癌基因（nm23）MMP-2属于MMPs家族，几乎能降解细胞外基质（ECM）中的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用，从而在肿瘤浸润转移中的作用日益受到重视，被认为是该过程中主要的蛋白水解酶。

Ⅳ型胶原酶为其中重要的一类，它包含一种非糖化，相对分子质量为72kD，被称为MMP-2。

当前对MMP-2、MMP-9的研究较深入。

活化的MMP-2定位于细胞穿透基质的突出部位，估计其在酶解细胞间基质成分及基底膜的主要成分Ⅳ型胶原中有“钻头”的作用。

nm23又称为抗转移癌基因，是一种抑癌基因，有2个亚型：nm23H1和nm23H2，二者有88％同源性，nm23H1与乳腺癌的预后关系更密切。

nm23蛋白通过影响G蛋白的信号传递而发挥负向调节作用，从而抑制肿瘤转移，与转移潜能有关的是nm23二磷酸核苷激酶（NDPK）的表达水平而不是NDPK的活性。

nm23是独立预后指标，其表达与年龄、肿瘤大小、ER、PR和C-erbB-2（HER-2）无关，与淋巴结转移状况、组织学分型、分级及临床分期均有显著关系，nm23高表达者的预后明显好于低表达者。

通过检测nm23可以把腋淋巴结阳性患者中可能发生远处转移和腋淋巴结阴性患者中有潜在高转移倾向的病例筛选出来，进行相应的预防性治疗，从而提高治疗效果。

MMP-2过表达及nm23表达缺失可能是乳腺组织恶性转变以及乳腺癌发生浸润转移的重要生物学标志，联合检测MMP-2和nm23对预测乳腺癌的浸润转移有重要意义[8]。

4.5HER-2基因HER-2位于人类第17号染色体长臂（17q21），编码细胞膜磷酸糖蛋白，相对分子质量为185×103，也是一类原癌基因。

多种恶性肿瘤细胞表达HER-2癌基因蛋白，可调节细胞生长、生存、分化等过程，其表达对肿瘤侵袭、转移有促进作用[9]。

胞质HER-2的高表达与患者的临床指标大多无关，而仅与浸润层次有关；随着浸润层次的加深其表达逐渐上调，提示细胞膜的HER-2是HER-2传递细胞增殖信号的主要功能形式。

这与Essapen等[10]及Half等[11]的报道一致。

在乳腺癌治疗中，单克隆抗体帕妥珠单抗，即HER-2二聚体作用抑制剂有明显抗肿瘤作用。

Pohl等[12]发现，在体内或体外的人类癌细胞中，帕妥珠单抗有一定抗肿瘤效应，特别是合用厄洛替尼时效应加强。

靶向HER-2启动子的治疗策略，现已发现某些病毒相关蛋白能够抑制HER-2启动子的活性，如多瘤病毒增强子激活因子3（PEA3）、5型腺病毒早期区1A（E1A）等。

Ⅰ期临床试验显示，基因前药物激活治疗（GPAT）策略是安全有效的。

已经有针对第三者的分子靶向治疗药物进入临床验证。

单克隆抗体曲妥珠单抗已在HER-2过表达
的乳腺浸润性导管癌中有良好疗效[13-14]。

Marx等[15]研究指出，HER-2扩增和过表达与乳腺浸润性导管癌组织类型、病灶部位、分化程度及TNM分期或生存时间无关，而靶向药物呈现的异质性则是对肿瘤靶向治疗的一个缺陷。

4.6FOXC1蛋白FOXC1蛋白是一种核定位的磷蛋白，其定位是由位于叉头框翼状螺旋域C端的核定位信号所决定的[16]。

然而，与FOXC1同家族的另一成员FOXO1未磷酸化时定位在细胞核内，而磷酸化后则定位在细胞质内。

FOXO1受到上游因子A k t 作用后，发生磷酸化失活，从而从细胞核向细胞质转位，并作为包括FAS配体肿瘤坏死因子（TNF）家族亚成员在内的多种基因的转录因子在信号通路中发挥作用[17]。

在ER阴性的乳腺癌中包含有FOXC1基因染色体6p25区域，常常呈现出扩增的表现[18]。

有研究证实，FOXC1蛋白在复发性乳腺浸润性导管癌中的表达与癌组织的分级高度相关，而乳腺浸润性导管癌往往与组织的分级高度相关[19]。

在最近的一项多中心合作有关乳腺癌分子亚型中的basal-like乳腺癌的研究中则指出，FOXC1蛋白的表达可作为乳腺浸润性导管癌区分的一个标志[20]。

研究者利用CK5/6、CK14、EGFR等标记乳腺浸润性导管癌[21-22]，发现FOXC1的表达与其呈现出高度的相关性。

一般来说，乳腺浸润性导管癌预后较基底样癌好，短期不会出现复发和转移，与三阴性乳腺癌有时有交叉覆盖[16，23-24]。

一些体外实验研究认为，FOXC1是一种抑制乳腺癌细胞转移的因素[25]，该基因可能在人乳腺浸润性导管癌的发生、发展过程中发挥着重要作用，并可能作为一个临床肿瘤指标来指导临床判断预后及可能成为今后的治疗靶点，但其作用机制有待进一步研究。

5治疗
手术切除是浸润性导管癌常用的治疗方法之一，浸润性导管癌的手术治疗以根治性手术为主，其原则是：（1）浸润性导管癌巢及区域淋巴结应作整块切除；（2）切除全部乳腺组织，同时广泛切除其表面覆盖的皮肤；（3）切除胸大肌及胸小肌；（4）腋窝淋巴结作彻底的扩清。

由于切除范围广，患者机体恢复较困难，并且外观异常也非常显著。

随着外科技术的提高，仿根治术、肿块切除术等改良手术方法越来越多地应用于浸润性导管癌的治疗中。

仿根治术就是保留胸大肌但切除其筋膜的根治术，通过临床观察，许多学者认为仿根治术与根治术治疗效果可以相比。

肿块切除术主要用于早期浸润不广的浸润性导管癌的治疗。

综上所述，乳腺浸润性导管癌的发生、发展与brca1、brca2、CD44＋/CD24、ABCG2、ER、PR、MMP-2、HER-2、nm23及FOXC1等基因相关，并发挥着重要作用，可能作为临床肿瘤指标来指导临床判断预后并成为今后的治疗靶点，但对于其作用机制仍需要临床进一步研究。

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（收稿日期：2012-06-18）。