核苷类逆转录酶抑制剂

ON HO S
O 31
拉米夫定（30）双脱氧硫代胞苷化合物，有D和L两种异构体，都具有抗HIV作 用，抗病毒活性L型比D型强，细胞毒性小，作用持久且能提高机体免疫力，还具有 抗乙肝病毒作用。
恩曲他滨（31）是拉米夫定的5位氟代的类似物，是HIV和HBV的逆转录酶高效选 择性抑制剂，优于拉米夫定。
恩曲他滨 的合成
作用机制：直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸部位，不涉及TK，故对阿昔洛韦等 耐药株有效。
H3C
C H3
N N
N
N H2
26
咪喹莫特(26) 是一种具有免疫调节作用的抗病毒剂，体外试验无直接抑制病 毒复制的活性，进入体内通过诱生干扰素和多种细胞因子如白介素和肿瘤坏 死因子而起抗病毒作用。
二、抗人免疫缺陷病毒药
为了提高生物利用度，研究开发前药，伐昔洛韦（21） 、缬更昔洛韦（22）和泛昔洛韦（23）
伐昔洛韦（21） 阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，水溶性是阿昔洛韦的60倍，口服吸收迅速，生物利用度是阿昔洛韦的3倍。
O
H N N
+C (H 3 )2 C H C H C O O H D C C
H N 2 N N C H O 2C H 2 C H O 2H
10
11
12
将3’-羟基改为氟原子取代，细胞毒性也下降，活性下降。
核糖被其他环状基团取代如13和14活性高而无明显毒性，改变氧位置得异核苷15，稳定性好，对HSV活 性高。
O
O
O
Br
X
HN
HN
Br HN ON
O
N O
OH
O
N
X= Cl, Br, I HO
O OH
O
O
13
O
14
OH
15
2、嘌呤类
阿糖腺苷（16）从链霉菌的培养液中提取，对HSV和VZV等有明显活性，但水溶性小，使用 不便，合成其磷酸酯-单磷酸阿糖腺苷(17)在水中溶解度大，可供静脉或肌肉注射
N H O C O C H 2 P h
O H N N
H N 2 N N
O N H O C O C H 2 P h
C H O 2C H 2 C H O 2C C H C H C (H 3 )2
Pd/C
O HN H2N N
N
N
O NH2
CH2OCH2CH2O C CHCH(CH3)2
21
缬更昔洛韦（22）
早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全 身治疗。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。
随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组 序列，了解病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的靶点。
根据靶分子结构的生物特点，设计药物分子进行高通量筛选，寻找先导化合物。再通过化学 结构修饰，毒理学和药代动力学等研究找到安全有效的新药。根据其适应症，可分为： 一、抗疱疹病毒药物 二、抗免疫缺陷病毒药物 三、抗肝炎病毒药物 四、抗呼吸道病毒感染药物。
ON
H
O
H3C CH3
N
PhCH2OCO N
O
O
H
O
O NH
N NH2
H3C PhCH2OCO
N H
CH3 HO O
N N O
O
O
NH N NH2
H2, Pd/C MeOH/HCl
H3C H2N
CH3 HO O
N N O
O
22
O
NH . HCl
N NH2
泛昔洛韦（23）
喷昔洛韦前药，口服后经脱酯酶和黄嘌呤氧化酶的作用迅速转化为喷昔洛韦，在TK的作用 下进一步代谢为三磷酸喷昔洛韦，进而抑制病毒DNA的合成和转录，生物利用度比喷昔洛韦高5 倍。
阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物，对HSV的毒性比对宿主细胞的毒性强300-3000倍，其抗病 毒活性比阿糖腺苷强160倍。
阿昔洛韦仅在感染病毒的细胞中被病毒的胸苷激酶（TK）磷酸化转成三磷酸核苷，才能产生其 干扰病毒DNA的合成作用，是一个对疱疹病毒有高度选择性的抗病毒药物，毒性低。
1981年上市，在60多个国家销售，有6种制剂，是销售量最大的抗病毒药物。但水溶性差，口 服吸收少，抗病毒谱窄。
H O
C H3
C H3
H O O C C H(O H)2 + S
S O H
+
H3 C
O H C H3
O
H3 C
O C H3
O O H
S
CH3
Ac2 O
O OO
H3 C CH3
S
Hale Waihona Puke Baidu
NH2 F
N
ON H
OAc
CH3 O
ON
O ON
H3 C CH3
S
NH2 F
N H2 F
N
LiAlH 4
ON
HO
O
S 31
N H2
HIV是一种可侵袭全身免疫系统，导致AIDS的病毒，属RNA逆转录病毒。自1970年末在 非洲发现首例AIDS病例以来，随后延蔓至北美、欧洲，肆虐全球，严重威胁人类的健康和 生存。联合国报道，目前世界上每天有6000人感染HIV，我国卫生部2003年公布中国HIV感 染者84万，患者8万，已死亡近20万人。我国HIV病毒感染正以30-40%的速度递增，AIDS已 列为中国重点控制的重大疾病之一。
一、抗疱疹病毒药物 (Anti-herpes Virus Agents)
人类疱疹病毒，属DNA病毒，主要有单纯疱疹病毒1型和2型（HSV-1、HSV-2）、水痘-带状 疱疹病毒（VZV）、爱泼司坦-巴尔病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）和人疱疹病毒6型（HHV6）等。
疱疹病毒可引起多种疾病如角膜炎、唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、视网膜炎、间质性 肺炎、胃肠炎和脑炎等。
腺苷
鸟嘌啉核苷
1、嘧啶类
碘苷是第一个用于临床的抗病毒核苷类药物，其结构与胸腺嘧啶核苷相似，以碘取代5位的 甲基，1962年以外用滴眼剂治疗HSV，继而合成许多类似物:
O R
HN
ON HO O
R=CH3 I
CF3 C2H5 CH3 CHCH3
胸 腺嘧啶核苷 碘苷 (1) 曲 氟尿苷 (2) 依 度尿苷 (3)
O
C CH3
S
NCHCCH=NNHCNH2
C
NNHCNH2
O
S
酞丁胺是我国创制的缩氨硫脲类抗病毒药，外用， 47
其作用机制：阻断病毒mRNA译制蛋白质，有抑制HSV-1和HSV-2的致细胞病变、病毒空斑形成和病毒繁 殖的作用。
NaO O P COONa
NaO
25
膦甲酸钠（25）是焦磷酸盐的类似物，1924年合成，1978年发现有抗病毒作 用。
HN
N
N
N
HO
O
32
O
HN
N
N
N
HO
O
33
双脱氧腺苷（32）有抗病毒作用，但对HIV活性较低，口服后产 生肾毒性。
去羟肌苷（33）是32在体内被腺苷去氨酶水解而得的活性化合物， 作用机制与齐多夫定类似，对齐多夫定耐药的HIV株仍有效，1991年上 市
O
N
NH
Carbovir(34)是一种碳环核苷类事物,对HIV RT有抑制作用,结构改造后找到阿
目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药物，现有的只是病毒抑制剂，不能杀灭病毒。 它们的作用仅在于抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵袭的能力，修复被破坏的组织或 缓和病情，使之不出现临床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统，必须依靠宿主的酶系统才能使其 繁殖、复制，故治疗病毒性疾病的药物应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无明显 伤害。
Cl
+ ICH2CH2CH(CH2OCOCH3)2
N
N
H2N
N
N H
K2CO3
Cl N
H2N N
N
N CH2CH2CH(CH2OCOCH3)2
Pd/C , H2
N H2N N
N
N CH2CH2CH(CH2OCOCH3)2
23
（二）非核苷类
核苷类药物通过与天然底物竞争性地与病毒的酶结合，抑制病毒的复制而发挥作用，长期使用易 产生耐药性。非核苷类药物已上市的有酞丁胺 （24），膦甲酸钠（25）和咪喹莫特（26）等
随着HIV在全球的快速蔓延，抗HIV药物发展迅速 ，药物研究主要分为五个方面： （一）核苷类逆转录酶抑制剂 （二）非核苷类逆转录酶抑制剂 （三）蛋白酶抑制剂 （四）整合酶抑制剂 （五）融合酶抑制剂
（一）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）
逆转录酶（RT）是HIV复制过程中的一个重要酶，而人类细胞中无此酶.NRTI的结构与核苷 类似，为双脱氧核苷衍生物，它们均需在细胞内转化为活性三磷酸衍生物，才能发挥抑制HIV RT作用。均为HIV RT 底物的竞争性抑制剂，抑制RT活性，阻碍病毒DNA合成。
核苷类逆转录酶抑制剂
病毒感染引起多种疾病，约60%的流行性传染病由病毒引起。
早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少 。1980年世界 卫生组织（WHO）宣布全球消灭天花。
但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对人 有致病性的病毒达1200多种
尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的2’位以氟或甲烯基取代的类似物如10，11，12对多种DNA病 毒有强效 但细胞毒性大。
NH2 X
HN
O X
HN
ON HO
O F
ON HO O
OH
OH CH2
NH2 X
HN
ON HO O
OH CH2
X= H, F, Cl, Br, I,CH3 C2H5, CH=CH2
CH=CHBr
近年来发病率最高、危害性最大的是： 人免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋病（AIDS）和乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙型病毒性肝炎。
2002年在我国发现首例严重急性呼吸道综合征（SARS），波及全球32个国家和地区，感染病例 8422人，死亡916人。
SARS由一种新型冠状病毒引起，突如其来的SARS给人类以灾难和警示。2004年初发生的禽流感 也给人们带来了威胁
司坦夫定（28），是胸腺嘧啶核苷的脱水产物，对酸稳定，口服吸收 好，作用机制同齐多夫定，已上市。
C H3
28
N H2 N
ON
HO
O
扎西他滨（29）为2’,3’-双脱氧胞苷,1992年上市,作用机制同齐多夫定,在5位引 入氟能保留其活性，引入其它卤素或甲基则失去活性
29 N H2
N
ON
HO
O
S 30 N H2 F N
抗HIV核苷类似物主要是改变核苷的糖基部分
O
HN
ON
HO
O
N3
27
O
HN
ON
HO
O
H O OB
XY
O
B= H N
C H3
N H2 N
ON
ON
N H2
N
N
NN
C H3
胸腺嘧啶
胞嘧啶
腺嘌呤
齐多夫定（27）是第一个上市的AIDS治疗药，以N3替代胸腺嘧啶核苷 的3’ 位羟基有强的抗HIV活性，以3’－F或3’－NH2取代仍有强活性，但毒 性大，2’,3’位同时引入F和N3基团或都引入F原子，抗HIV活性也丧失。
NH N
NH2 I
N
O Br
HN
ON
HO O HO
HO
N
O O
ON HO O
ON HO O
HO
6
HO 7
HO 8
HO OH 9
尿嘧啶核苷的5位引入溴乙烯基（索利夫定9）有很强的抑制疱症病毒作用，细胞毒性低，口 服吸收好，曾在日本上市，后因不恰当地同时服用5－氟尿嘧啶导致严重骨髓毒性而死亡，撤回。
核糖的改造
抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类
（一）核苷类 核苷由碱基和核糖两部分组成，碱基分为嘧啶和嘌呤二类。
O HN ON HO
O
HO OH
尿嘧啶核苷
O HN
CH3
NH2 N
ON HO
O
ON HO
O
HO
HO OH
胸腺嘧啶核苷 胞嘧啶核苷
NH2
N
N
NN
HO O
O
HN
N
H2N N N HO O
HO OH
HO OH
依 培夫定(4)
HO
CH=CHBr 溴夫定 (5)
作用机制：与胸腺嘧啶核苷竞争性的抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成。
阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其类似物安西他滨（Ancitabine，7）和依巴他滨（8）先 后上市 ，对HSV-1、HSV-2和VZV等均有强抑制作用，但选择性较差 。
NH2 N
NH2
N
N
O
HN
N
O
HN
N
O
HN
N
NN
O
RO
HO
H2N HO
NN O
H2N
NN O
HO
H2N N N HO
OH
OH
OH
16 R=HH
18
H
O
17 R= P(OH)2
19
20
腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，经研究发现核糖的2和3羟基并非必
需，进而合成了一系列开环核苷衍生物如阿昔洛韦（18）更昔洛韦（19）和喷昔洛韦（20）。
更昔洛韦的前药，为病毒DNA聚合酶底物三磷酸脱氧鸟苷的竞争性抑制剂及DNA链终止剂，可减 少更昔洛韦的毒性，口服生物利用度达到60.9%，比更昔洛韦大10倍，主要用于巨细胞的感染。
HO HO
N N O
PrNH2
O NH
N NH2
H3C CH3
+ PhCH2OCO N
O
O
O
Et3N
H3C CH3
PhCH2OCO N
HIV繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期 蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。
从HIV的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、整合和装配等3个环节，分别由逆转录 酶、整合酶和蛋白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作为药物对HIV的作用靶点。