1.心力衰竭与心肌重构(JM)

(p<0.001) ) [3]使全因死亡风险降低16%
(p<0.001)
说明

2014年3月，数据监察委员会证实，接受 LCZ696治疗的患者死于心血管疾病的几 率明显更低，判定该研究已达到研究终 点而令其提前终止

全球入组8442例患者，其中353例为中国 患者
安全性

LCZ696的耐受性良好且副作用易于管理 LCZ696组的患者因不良事件退出研究的比例较
MAPK、 AKT、 EGFR及 TGFβ-
Sca1\ATF3
RALT\A20
心肌重构
Smad等信
号通路
等10多蛋白
Mindin参与高血压相关心肌重构
胸主动脉结扎诱导的 Mindin基因敲除小鼠 心肌肥厚较野生型恶化
Tanwk.baidu.com QZ, et al. J Mol Med. 2012
血管紧张素II诱导的 Mindin基因敲除小鼠心 肌肥厚也较野生型恶化
心力衰竭与心肌重构
唐其柱
心肌重构

cardiac remodeling ；myocardial remodeling 在内源性或外源性因素影响下，心肌结构、
代谢和功能的不断调整

主要表现为左心室和（或）右心室空间构象
和生物学效应的改变

器官、组织、细胞、蛋白和基因五个层次
器官和组织水平

局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房 壁增厚、质量增加
依那普利组更低

LCZ696组出现低血压的比例高于依那普利组，
但是并未增加因低血压相关不良事件导致的治
疗终止；

LCZ 696组非严重性血管性水肿的比例高于依 那普利组，但肾脏损害、高钾血症和咳嗽的比
意义

标志着心衰药物治疗有了革命性突破 心衰患者将有一种效果优于依那普利的新的 治疗药物

预后有可能进一步得到改善
1
Hospitalization .1
CHF的药物治疗

通过正性肌力药物增加心肌收缩 力 扩血管药减轻前（或后）负荷 β-受体阻滞剂或ACE抑制剂等缓解以心 肌 肥大和纤维化等为特征的心室重构
不同药物逆转心肌重构的作用
利尿剂
0 -5 -10 -15 -20 -25 -30
经治疗时间校正的均值和95％可信限 *P<0.01，不同药物之间 ＋P<0.10，不同类型药物之间 Schmieder et al, JAMA. 1996; 275:1507-1503.
冠心病
高血压 心肌病 瓣膜病
心肌 结构功能正常
MI
收缩障碍
舒张障碍
心衰进展 / 猝死
VH 心肌重构
数年
亚临床 心室功能障碍
临床心衰
数年/数月
病理生理过程

启动阶段 心功能受损急性期，神经－体液调节机制迅速激 活以维持血压和器官血流灌注，同时，心肌重构立即启动

稳定阶段 代偿性心肌肥大使室壁应力恢复正常，心功能可维


迄今为止全球最大规模的心衰临床研究 2014年欧洲心脏病学会(ESC)大会上公布
LCZ696

血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶的双重抑 制剂 每天口服2次 以独特的多重方式发挥作用，增强保护 心脏的神经内分泌系统（利钠肽系统） ，同时抑制由于RAAS系统（肾素-血管紧 张素-醛固酮系统）激活而引发的有害作

结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖 最主要的是纤维状的I型和Ⅲ型胶原
蛋白和基因水平

心肌细胞核内基因表型改变，胚胎型基 因如β-MHC被激活，成熟型基因如αMHC表达下降，细胞蛋白合成增加

促进心肌纤维化的基因表达增加，如结 缔组织生长因子CTGF、转化生长因 TGFβ，Ⅰ型和Ⅲ型胶原等
心肌重构贯穿心衰发展全过程
结果

和传统的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物 依那普利相比，使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰
而住院的次数减少了，心血管死亡率也下降

最终在接受新药LCZ696的受试者中，与依那普利相
比，LCZ696: [1]使心血管死亡风险降低20%
(p=0.00004) [2]使心衰住院风险降低21%

住院费用占治疗费用的60%-70%
预后阴暗
Framingham心脏研究40年连续研究

5年死亡率男性为75%、女性62%； 10年死亡率男性为89%、女性79%。
心衰的治疗目标
预防心肌重构 逆传心肌重构
100 Annual survival (%)
75 50 25 0 I II III IV Survival 10 Hospitalizations / year

局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房 壁变薄、运动减弱；
细胞水平

不能分裂的单个心肌细肥大

间质成分如成纤维细胞增殖，胶原合成
和分泌增加，并伴随着心肌细胞凋亡

心肌组织成分改变 心肌细胞排列紊乱
非心肌细胞和细胞外基质

非心肌细胞（占细胞总数的2/3 ） 细胞外基质（ECM）
成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞
-阻滞剂
钙拮抗剂
ACE抑制剂
7%
6% 9%
13%
LNMI （%）
慢性心衰治疗方案‘金三角’

中国心衰诊治指南2014推荐 慢性心衰标准和基本治疗方案为‘金三 角’

ACEI+β阻滞剂+醛固酮拮抗剂 ACEI为心衰治疗的‘基石’
PARADIGM-HF

一项平均随访时间长达27个月的大型3期 临床试验 旨在探讨LCZ696能否替代传统的血管紧 张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素 受体拮抗剂(ARB)
持在正常水平，神经－内分泌系统逐渐平息

恶化阶段 心肌重构并不停止，持续缓慢而隐匿进展，有害
的一面逐渐显露，进入心肌重构恶化阶段

恶性循环阶段 血流动力学稳态破坏，神经－体液调控机制 再度激活，心肌重构向适应不良方向进展，形成恶性循环
内源性蛋白与心肌重构
cFLIP\Lmc
d1\CTSL \Mindin\

具有双重神经内分泌阻滞作用的新药取得的
成功，也为未来抗心衰药物的研究与开发指
明了一个充满前景的新的方向
评价

ESC 影响最大，为10年最了不起的进展 平均随访27个月的大型3期临床试验，极 有可能对临床实践造成非常深远的影响 是否动摇心衰治疗“金三角”


设计

共纳入8399名NYHA分级为2-4级的心衰患者 纳入标准为LVEF≤35%、血利钠肽水平升高以及
至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB
类药物治疗4周

患者可能仍需使用β受体阻滞剂或醛固酮抑制剂
这些患者将被随机分配到LCZ696（200mg，bid ）组和依那普利（10mg，bid）组
敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II诱导的 小鼠心肌AKT-GSK3β/mTOR/FOXO3a信号通路蛋白表达 Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012
敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II 诱导的小鼠心肌纤维化 Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012
敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II 诱导的小鼠心肌TGFβ-Smad纤维化通路激活 Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012
心衰发病率高

全球有超过2600万人患有心衰 2003年调查，中国内地成年人心衰的患 病率0.9%，约有心衰患者450万人

全球每年花费在心衰上的资金为1080亿 美元