3 碳-氧键和碳-硫键的合成

‖
ROH
[Q+X－] 不可逆反应：
[Q+OR－] + X－ [Q+OR－] + R’X R’OR +[Q+X-] 有机相
优点(与Williamson相比较) ： ① 相转移催化合成醚类具有操作简单，且反应速度 和产率都有所提高； ② 因为反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓 离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离 子的溶剂化作用，有利于反应的进行； ③ 醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其 正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间 距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。
降压药物肼屈嗪(hydralazine)中间体羟基苯酞的合成，是 先将苯酞用氯气氯化，再水解得到。
肼屈嗪
2．含氮化合物的脱氨基 芳香胺与亚硝酸钠作用生成的重氮盐很容易分解，在酸 性溶液中加热重氮盐，重氮基可以被羟基取代，常用的重 氮盐是硫酸氢重氮盐，分解反应一般在硫酸溶液中进行。 这个方法广泛使用于制备酚类化合物，特别是制备定位关 系不易得到的酚。例如间硝基苯酚 的合成。
MnO4-
C C
C C
OH OH
再例如环己烯用OsO4氧化生成顺式1,2-环己二醇。 糖皮质激素曲安奈德(triamcinoIone acetonide) 合成中间体 的C16位和C17位顺式二羟基就是由双键用OsO4氧化而得。
(2)烯烃的硼氢化氧化(Brown氢硼化作用) 硼氢化合物或二硼烷在温和条件下与重键（C=C,C=O) 等加成时，B-H键破裂（氢硼化作用）。 烯烃通过硼氢化氧化成羟基化合物，其主要特征是：顺 式加成，羟基连在氢原子多的碳上(反马氏规则)，加成时 碳骨架不发生重排。
例：酯化反应： 氯霉素 酯化 氯霉素棕榈酸酯(无味氯霉索) 羧苄青霉素易被胃酸分解，不能口服。而其茚满 酯不被胃酸分解，可口服。 乙酰水杨酸和水杨酸正己醇酯在消化道中吸收， 到血液中再分解成水杨酸，发挥药效。
3.1 碳-氧键的合成 一、醇键的形成 在一个化学合成药物或者中间体中经常含有羟基。羟基 可以增加药物的极性，改变药物分子在体内的分布。 药物合成中间体通过引入羟基形成各种其他的官能团。 例如： 形成羟基再消除可以改变双键在分子中的位置； 也可以通过引入羟基再氧化使相应的碳转变为羧基； 还可以通过引入羟基而形成手性分子等。 本章只讨论通过形成新的碳-氧化学键而形成羟基的情况， 不讨论对于通过含氧原子官能团转换形成羟基的情况。
0～5℃
N2Cl + NaCl + 2H2O
+ －
NH2 + NaNO2 + 2HCl
N2Cl + NaCl + 2H2O
+ －
对氨基-α-甲基苯丙氨酸用亚硝酸钠进行重氮化，水 解得到消旋的甲酪氨酸，经拆分得抗高血压药物甲酪 氨酸(metirosine)。
L-α-甲基酪氨酸
3．羟基加成到烯烃 烯烃加水是合成醇的常用方法，具有非常重要的工 业价值。不对称烯烃加水时，羟基都是连在双键中含 氢较少的碳原子上。
1．卤化物的水解 醇类化合物通过卤置换反应可以转变成相应的卤化物， 反过来卤化物也可以被羟基置换生成羟基化合物，这是合 成醇的重要方法之一。 卤化物与水作用可生成醇，在反应中，卤代烃分子中的 卤原子被水分子中的羟基所取代，这个反应也称为卤代物 的水解。该反应进行比较缓慢，而且是可逆的。 如果用强碱的水溶液来进行水解，反应可较顺利进行， 原因是在反应中产生的卤化氢被碱中和掉，而有利于反应 向水解方向进行。 工业上一般多不用此法制备醇。仅当一些复杂分子难以 引入羟基时，才先引入卤原子，再水解制醇。
4. 卤代烃与醇钠反应(Williamson reaction)： 卤代烃与醇钠在无水条件下反应生成醚。
5. PTC反应 利用相转移催化能合成醚类。 在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用， 失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子 对而转移到有机相与烷基化试剂反应。
ROH + NaOH Na+OR－ + Na+OR－ H 2O X－ X－ 水相
第三章 碳-氧键和碳-硫键的合成
有机合成药物中除碳-碳键和碳-氮键外，还有许多 以醇、醚、酯以及以羰基等官能团形式存在的碳-氧键 和碳-硫键。这些化学键的存在，既可以构成药物的基 本骨架，也可以改变药物的亲酯性能或亲水性能。比 如有些碳-氧键是药物分子结构必需的(如醚键)，也有 的碳-氧键是为了改变药物的吸收、分布或消除，优化 药物的生物利用度(如酯键或羧基等)。
肩并肩重叠形成p键. p键重叠程度较小, 键较不牢固 不能自由旋转.
p电子云分散，流动性大，易受外电场影响而变形，致 使p键极化度较大。这就是烯烃分子中的双键易发生反应 的缘故。
加水：通常烯烃不易与水直接反应，但在硫酸等强酸存在下，烯 烃可与水加成生成醇。加成时遵循马氏规则。
CH3-CH=CH2 + H2O ———> CH3 -CH-CH3 OH
H
非布丙醇（Febuprol）的制备： 用于胆囊炎、胆石症及其术后 高脂血症、脂肪性消化不良、 肝炎等，也用于胆石症术后以 促使胆汁和胆沙的排出，并能 促进炎症消失。对急性黄疸肝 炎和慢性肝炎也有一定疗效。
治疗皮肤病药物丁苯羟酸(bufexamac)中间体的制备， 是将l-溴丁烷和对羟基苯乙酮在碳酸钾存在下醚化。
例1：脂肪醇类在50%氢氧化钠溶液及四丁基碘化铵 (TBAI)存在下，在石油醚中与硫酸二甲酯作用得到甲 醚，收率60~93%。
ROH
+
(CH3)2SO4
TBAI, 50%NaOH
ROCH3
+
Na+(CH2OSO3)-
+
H2O
例2：应用PTC也可以合成芳基烷基醚类。－萘酚、 硝基酚、邻苯二酚都能发生O－烷基化反应。用－萘酚 与环氧氯丙烷反应,再以异丙胺胺化，可合成肾上腺素受 体阻断剂普萘洛尔(心得安)。
3．醇与环氧化合物作用 环氧化合物容易与醇发生开 环反应，生成羟基醚。开环反应 可以被酸或碱催化，而且酸及碱 催化开环的反应过程是不相同的， 因此往往生成不同的产物。 2,6-二甲基苯酚与环氧丙烷反 应生成抗心律失常药物美西律 (mexiletine)的中间体。
β-阻断剂类心血管药物，大部分都是酚羟基与环氧 氯丙烷反应生成醚键。例如抗高血压药物美托洛尔 (metoprolol)中间体的合成。
HOOH + OHO HOO- + H2O O
O
H2O2/NaOH/MeOH . 15--20℃
(2)有机过氧酸及其酯类： 有机过酸的应用主要是双键环氧化和羟基化，以及把羧基转化 成酯基。常用的有机过氧酸：过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、 过氧三氟乙酸等。
O RC-O-O-H O H RC O-O
国产抗癌药嘧啶苯芥(uraphetin)以对乙酰氨基苯酚 为原料，首先与氯乙酸乙酯进行酚羟基烃化，得到中 间体，然后再经甲酰化、环合、氮原子上羟乙基化和 氯化等步骤得到日标化合物。
2．醇加成到烯烃 醇在碱性条件下与烯烃加成生成 醚，一般情况下加成符合马氏规则。 丙烯腈在碱性条件下先与水进行 加成得到氰基乙醇（反马氏规则， 为什么？），产物再与另一分子丙 烯腈加成生成2,2’-氰基乙醚，其可 用于制备利胆药二羟基二丁基醚 (dihydroxydibutylether)。
COOCH3
O RCR'
O R-C-OR'
5．其他方法的羟基生成反应 (1)烯烃的氧化烯烃用KMnO4或OsO4氧化 例：KMnO4的氧化反应 KMnO4在一般有机溶剂中不溶，多在水溶性介质和 与水混溶的有机共溶剂中进行。如乙醇、叔丁醇、丙 酮、吡啶和乙酸 ，有时可加一些乳化剂。 还可利用相转移催化剂（PTC）。 在较强的碱性条件下——可以生成顺式二醇化合物
这个反应还经常用于合成含氧的杂环化合物，例如 止吐药那扎西隆(nazasetron)中间体的合成。
加次卤酸（X2+H2O）
CH3-CH=CH2 + Cl2 + H2O ———> CH3-CH—CH2 (Cl-OH) OH Cl
例如强心药辛胺醇(heptaminol)的制备。
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再比如合成抗病毒药物茚地那韦(indinavir sulfate)的关键 起始原料(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H- 2-茚醇的制备，以 1H-茚为原料与溴和水反应得到中间体，然后再经环合保护 构型转换生成。
1H-茚
(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H- 2-茚醇
4．烯烃环氧化开环
烯烃环氧化开环 烯烃用过氧化物进行环氧化，然后开环得到羟基化合物。 在氢卤酸存在下开环进行，得到α-卤代醇； 在格氏试剂存在下开环，得到烃基取代的醇； 在特定的试剂作用下，常具有作为药物所需的光学活性。
(1) 过氧化氢 特点：过氧化氢具有弱酸性，是一种缓和氧化剂。 优点：反应后不残留杂质，产品纯净。
烯烃和炔烃的氢硼化作用，氢加到含氢较少的碳原子上：
MECHANISM
由1-甲基环己烯可以合成2-甲基-1-环戊醇。
二、醚键的形成 1．醇及酚类的烷基化 O-烃化反应是合成醚的重要方法，醇-醇脱水可以制 备对称醚，醇钠或酚钠与卤代烃反应可以合成不对称醚。 醇-醇脱水是最简单的成醚方法，适当控制条件并不 只限于对称醚的制备。4-氯苯基-苯基甲醇和氯乙醇反应 生成中间体，进一步合成镇咳药氯哌啶(chloperastine)。
C
O + O
C R ''
+ H 2O 2
H2O
为避免产物中的醛被H2O2氧化，通常在锌粉＋醋酸或 H2/Pt 存在下分解臭氧化物。
烯烃经臭氧氧化，然后还原水解，是有机物确定双键位 置的经典方法，其机理公认的是由Griegee(克里吉)提出的 O 机理：
O+ O O C C O C C O
C O
-
O O C+
普萘洛尔(心得安)，属于β-受体阻滞剂。可治疗心绞痛和心律 失常，也可用于治疗高血压。
OH
+ ClCH 2CH O CH 2
PTC
H O C C CH 2 H2 O
老工艺：收率50-60%，副产物多，精制困难。 新工艺(PTC聚乙二醇催化)：收率87%，精制容易，成品质 量好。
例3：局部麻醉药普莫卡因合成的最后一步。
降压药甲基多巴的一条合成工艺就是通过烯烃环氧 化得到中间体，然后再进一步转化成。
环氧→酯
烯烃用过氧酸氧化形成环氧化合物，不经 过分离直接进行水解，得到反式1,2-二醇。
（4）氧化成其它化合物
臭氧氧化
R R' C
C
H R'' R
+ O3
R R'
C
C O O R'' H
O
H
臭氧化物
H2 O Zn/H+ R '
O(CH2)3CH3 O(CH2)3CH3 Cl(CH2)3N O O (CH2)3N O
+
OH
例4：邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24% 以上。
CHO OH OMe (CH3)2SO4, TEBA, 40%NaOH CHO OMe
OMe
6．环醚的形成 卤代醇分子内消去卤化氢反应形成环氧化合物，实 质是分子内的Williamson醚合成，反应常在碱催化下 进行，碱可以用钠氢、碳酸钾、三乙胺、二乙基氨基 锂等。例如用这个方法可以合成心血管类药物硝苯洛 尔(nifenalol)的中间体2-(4-硝基苯基)环氧乙烷。
O C O
O C
O C C + O3 C O C O
O C O C O + H2O
Zn
C=O
+ O=C
臭氧氧化不同烯烃生成产物情况： H C H H C O H ① O3 ②Z n/H2O 或 H2/Pt R C R' R' C O 酮 R 甲醛
R
C H R
C
H
O
醛
过氧化物氧化
COCH3
C6H5COO 2H 3
CH CH2 O 69--75%
CH
CH2
PhCOO3H 2 HCCl3 O ℃
H2O2-HCOO2H
40--45 ℃
OH OCOH
H2O
OH OH
(3) Grignard反应
MECHANISM
例如甾体激素药物羟孕酮(hydroxyprogesterone)和美 屈孕酮(medrogostone)中间体的合成。
+ －
N2HSO4
H2SO4 H2O
OH + N2 + H2SO4
此反应一般在40～50%的硫酸溶液中进行，否则，生成的酚与 未起反应的重氮盐发生偶合反应。重氮盐酸盐不适用于这个反应。 有机合成中常通过生成重氮盐的途径使氨基转变成羟基，以此制 备一些不能由芳香族磺酸盐碱熔而制得的酚类。
NH2 + NaNO2 + 2HCl