非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗

临床与病理杂志

J Clin Pathol Res

2015, 35(2)

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收稿日期(Date of reception)：2014–11–03

通信作者(Corresponding author)：Stefan Zimmermann，Email: Stefan.zimmermann@h-fr.ch

非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗

Solange Peters, Stefan Zimmermann

(Department of Oncology, University Hospital of Vaudois, Lausanne, Switzerland)

魏建国1 译 许春伟2，张博2 审校

(1. 浙江省绍兴市人民医院病理科，浙江 绍兴 312000；2. 解放军307医院病理科，北京 100071)

[摘　要] 人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)基因突变，在框内插入大量的20号外显子，在1%~4%的非小细胞肺癌中，专门针对腺癌组织学类型，已经被认为是一种致癌驱动改变。这些改变的预后性意义仍然未知。I期和II期的试验数据表明：阿法替尼、来那替尼和dacomitinib对这些分子亚型组有一些活性。目前没有任何关于帕妥珠单抗或曲妥单抗-emtansine活性的资料可供使用，HER2的反常可以导致蛋白的过表达或者基因的扩增，迄今为止，有很少的临床相关性研究，曲妥单抗活性的试验研究仅仅表明对于极少数过表达HER2的患者有益，这一亚群占大多数腺癌的2%~6%。

[关键词] HER2基因突变；肺癌；阿法替尼；dacomitinib；不可逆广谱HER受体抑制剂

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doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.004

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有关肺癌的分子基础研究表明不同的分子

通路被解除管制，主要的驱动基因改变促进了细胞的存活和增殖。在癌基因诱导模型中，癌细胞的基因扩增、重排或突变都代表着其恶性表型，同时也涉及到驱动基因的改变[1]。人表皮生长因子(HER2 erbB-2/neu)是erbB受体酪氨酸激酶家族的一员。编码人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的ERBB2基因是一种主要的增殖驱动基因，能够通过PI3K-AKT和MEK-ERK通路激活下游区的信号肽[2]。不像HER1/表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)，HER2没有已知的配体，通常被erbB家族的其它成员通过同型或异型二聚化作用激活。在静止的状态下，这些细胞表面受体以皱褶的单体形式存在，即所谓“关闭状态”无活性的构象阻止二聚化作用[3]。当配体结合到胞外域时，构象的重排导致其处于“打开状态”，暴露二聚化作用的界面，胞外二聚物结构导致胞内酪氨酸激酶部分受体的反式激活。HER2致癌激活的三种主要机制包括：HER2基因的扩增、基因突变导致受体的分子结构的改变或HER2蛋白的过表达。

在大约30%的乳腺癌中存在HER2的扩增，最

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终导致HER2蛋白的过表达。而组织学HER2阳性的乳腺癌与预后不良有关，然而通过HER2靶向药物(曲妥珠单抗)的使用，使其预后得到显著的改善[4]。随后在一组胃癌和胃食管交界处的癌中发现HER2扩增并且过表达的现象，这组患者在标准化化疗的基础上增加曲妥珠单抗治疗，患者的预后得到明显的改善[5]。HER2突变的激活可能由体内不同的分子改变引起，包括小的插入、激酶结构域的错义突变、胞外结构域的错义突变或者胞外结构域大量的缺失导致HER2的改变[6]。

1 非小细胞肺癌中HER2的改变

在13%~20%的非小细胞肺癌中存在HER2的过表达，仅仅在2%~6%的HER2基因扩增病例中存在3+的表达[7-9]，与通过荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization，FISH)的评估结果相似，类似的结论存在2%~4%的以腺癌为主的非小细胞肺癌中。和乳腺癌相似，尽管目前缺乏大量的系列研究，已经有研究[8]显示FISH与3+表达的一致性。

在E G F R基因突变小鼠模型的肿瘤细胞中，HER2基因的扩增被认为是抵抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)治疗的潜在机制；FISH分析显示12%的肿瘤HER2基因扩增获得了对TKI的抵抗，和未处理的肺腺癌相比，仅1%存在对TKI的抵抗。值得注意的是，HER2基因的扩增和EGFR T790M的突变，这两种最常见的获得性耐药机制彼此间却相互排斥[10]。对155位获得性抵抗EGFR TKI的患者，通过再次活检发现13%的患者存在HER2基因的扩增，且不存在ERBB2基因的突变[11]。

EGFR基因突变的识别，ERBB家族激酶的另一个成员，在非鳞状细胞非小细胞肺癌中鉴定了HER2基因的突变，主要包括框内插入20号外显子，导致受体和下游A K T和M E K通路的激活。

H E R2基因的突变符合基因驱动的定义，临床前模型试验已经证明了这种改变的转化特性。表达Her-2 Tyr-Val-Met-Ala突变的转基因小鼠能够进展为肺的腺鳞癌。在这些模型中，当BIBW2992(一种TKI)抑制EGFR和Her-2时，与替西罗莫司(下游效应蛋白mTOR抑制剂)结合，观察到肿瘤实体变小[12-13]。HER2基因的突变存在大约1%~4%的非小细胞肺癌中。最初的研究中，在120例原发性非小细胞肺癌中，HER2激酶结构域的突变占全体的4.2%，占腺癌的9.8%[14]。在随后的一项对671例原发性切除的非小细胞肺癌研究中，HER2基因突变占总样本的1.6%，占腺癌样本的3.9%，倾向出现在亚洲种族的患者中[15-17]。迄今为止，在一项最大系列的回顾性研究中，包括65例伴HER2突变的非小细胞肺癌患者，指出了其临床病理特征之间的相关性，强调突变特征性的发生在腺癌中，主要发生在不抽烟的女性患者中，和EGFR基因突变型非小细胞肺癌发生的人群特征相似[18]。然而，HER2基因突变也可发生在男性和重度吸烟的患者，表明HER2的检测由肿瘤的亚型(腺癌)决定，而不应局限于临床确定的亚群。所有的突变均是框内插入20号外显子内的HER2基因编码序列，伴随氨基酸类YVWA在密码子775处的复制。EGFR-激活突变的18号到21号外显子在所有HER2基因突变的肿瘤是阴性的，以及ALK重排、BRAF和PI3KCA基因突变是阴性的。有趣的是，我们观察到许多患者存在播散性肺结节并且行肿瘤挖除。众所周知，按照基因扩增严格的定义(与单纯基因复制数目增加不同)，在以前系列报道的研究中，并没有发现HER2突变与其基因扩增同时发生[15]。

尽管致癌的酪氨酸激酶经常改变A T P结合域，包括EGFR19号和21号外显子和HER2基因19号或20号外显子突变，最近指出突变能够引起胞外域的改变，结果使得二聚化和激活HER2[19]。在家族性肺腺癌中已有HER2跨膜区域突变的有关描述[20]。目前仅有极少的数据显示有关HER2突变对患者预后的影响。在504例切除的非小细胞肺癌日本患者中，2.6%的患者存在HER2的突变。HER2基因突变的患者与EGFR突变的患者及存在野生型EGFR和HER2双重突变的患者相比，三者在总的生存率上没有差别[17]。

2 HER2作为靶点

基于药物基础上的肺癌生物标记，H E R2作为靶点目前仅有极少的描述。而在乳腺癌中，H E R2的过表达或扩增与H E R2靶向治疗药物(如曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗-emtansine)的敏感性密切相关，在曲妥珠单抗增加到进展期非小细胞肺癌的化疗药物中，第一次获得阴性的临床试验后，有关其在肺癌的临床研究处于慢行状态。II期阶段的试验由癌和白血病B 组完成，针对HER2 2+或3+的非小细胞肺癌单一的曲妥珠单抗治疗没有显示出显著的临床疗效[21]。II期阶段随机试验在103例先前未经处理的HER2阳性的非小细胞肺癌患者中，在吉西他滨和顺铂的治疗基础上增加了曲妥珠单抗。曲妥珠单抗作为