新药药效学研究的思路和方法

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新药申报对药理毒理研究资料的要求
不同注册分类的药物所要求提供的药理毒 理研究资料的内容是不同的。（化药分６ 。（化药分 理研究资料的内容是不同的。（化药分６ 中药分９ 类，中药分９类）
例：雷公藤内酯微乳凝胶 HES130/0.4氯化钠注射液 HES130/0.4氯化钠注射液 蛋白琥珀酸铁原料药 蛋白琥珀酸铁口服液 化药1.6 化药1.6类 1.6类 化药3.1 化药3.1 化药3.1 化药3.1 化药６ 化药６类
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新药药效学研究的要求（ 新药药效学研究的要求（３）
局部用药发挥全身作用的， 局部用药发挥全身作用的，尽可能进行体内透皮 吸收试验，以了解药物吸收程度及速度等， 吸收试验，以了解药物吸收程度及速度等，有助 于评价药效。 于评价药效。 中药材新的药用部位， 中药材新的药用部位，以人工方法动物体内的制 取物和引种（养殖药材）的药效学试验， 取物和引种（养殖药材）的药效学试验，均应与 原药材进行对比试验。 原药材进行对比试验。 以中药疗效为主的中药或化药复方制剂， 以中药疗效为主的中药或化药复方制剂，需做复 方制剂及组方中的中药部分、 方制剂及组方中的中药部分、化药部分三者在药 毒理方面的对比试验，也叫拆方研究 拆方研究． 效／毒理方面的对比试验，也叫拆方研究．
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新药药效学研究的要求（ 新药药效学研究的要求（２）
体内、体外实验方法相结合；以体内实验为主。 体内、体外实验方法相结合；以体内实验为主。 分清主次，突出重点。主要作用设１ 分清主次，突出重点。主要作用设１～３项，每 项选做２～３种实验方法。其他作用（辅助疗效） 项选做２ 种实验方法。其他作用（辅助疗效） 酌情做２ 每项选做１ 种实验方法。 酌情做２～５项，每项选做１～２种实验方法。 宜选用１种以上动物进行药效试验； 宜选用１种以上动物进行药效试验；每一方面 药理作用要选用２ 药理作用要选用２～３种动物模型或细胞模型来 做。
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Baidu Nhomakorabea
主要药效学资料常见问题
（解释，补做） 解释，补做）
对使用特殊溶媒未设对照不进行解释 药效未反映量效关系或时效关系的原因不分析 阳性药未显示应有的疗效的原因不清 数据未进行统计学处理或选择方法不妥 药物的特点未分析、 药物的特点未分析、总结 结果缺乏专业分析、讨论、 结果缺乏专业分析、讨论、评价
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《药品注册管理办法》（局令第28号） 药品注册管理办法》 局令第28 28号
附件1 附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求(33项) 附件2 附件2：化学药品注册分类及申报资料要求(32项) 附件3 附件3：生物制品注册分类及申报资料要求(18项) 附件4 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件5 附件5：药品再注册申报资料项目 附件6 附件6：新药监测期 期限表（说明：除以下情形的新药不设 立监测期）
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改变已上市销售盐类药物的酸根、 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基 或者金属元素）， ），但不改变其药理作用 （或者金属元素），但不改变其药理作用 的原料药及其制剂。 的原料药及其制剂。 改变国内已上市销售药品的剂型， 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不 改变给药途径的制剂。 改变给药途径的制剂。 已有国家药品标准的原料药或者制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
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复方制剂中多种成份药效、毒性、 复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相 互影响的试验资料及文献资料（ /22） 互影响的试验资料及文献资料（无/22） 致突变试验资料及文献资料（25/23） 致突变试验资料及文献资料（25/23） 生殖毒性试验资料及文献资料（26/24） 生殖毒性试验资料及文献资料（26/24） 致癌试验资料及文献资料（27/25） 致癌试验资料及文献资料（27/25） 依赖性试验资料及文献资料（23/26） 依赖性试验资料及文献资料（23/26） 非临床药代动力学试验资料及文献资料 28/27） 药代动力学试验资料及文献资料（ 非临床药代动力学试验资料及文献资料（28/27）
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药理毒理研究资料内容
药理毒理研究资料综述 药理研究资料 主要药效、作用机理研究、 主要药效、作用机理研究、药代动力 学 毒理研究资料 一般药理、急毒、长毒、局部毒性、 一般药理、急毒、长毒、局部毒性、 遗传毒性、生殖毒性、致癌性 遗传毒性、生殖毒性、
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化学药品注册分类
1、未在国内外上市销售的药品（分6个亚 未在国内外上市销售的药品（ 类）。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的 制剂。 制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销 售的药品（ 个亚类）。 售的药品（分4个亚类）。
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药理毒理研究资料内容
药理毒理研究资料综述（中19/化16） 药理毒理研究资料综述（ 19/化16） 主要药效学试验资料及文献资料（20/17） 主要药效学试验资料及文献资料（20/17） 一般药理研究的试验资料及文献资料（21/18） 一般药理研究的试验资料及文献资料（21/18） 急性毒性试验资料及文献资料（22/19） 急性毒性试验资料及文献资料（22/19） 长期毒性试验资料及文献资料（23/20） 长期毒性试验资料及文献资料（23/20） 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、 ）、溶血性和局 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局 血管、皮肤、粘膜、肌肉等） 部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要 与局部、 与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和 文献资料（24/21） 文献资料（24/21）
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新药药效学研究的要求（4） 新药药效学研究的要求（
中药及其复方要从多方面反映新药的药效 如抗肿瘤中药：抗癌、扶正、增效、 （如抗肿瘤中药：抗癌、扶正、增效、减 毒等）。 毒等）。 有时药效不够明显或仅见作用趋势，统计 有时药效不够明显或仅见作用趋势， 学处理无显著差异，应如实上报作为参考， 学处理无显著差异，应如实上报作为参考， 但仅适用于辅助疗效。 但仅适用于辅助疗效。 传统中药的药效学研究要在中医药理论指 导下，按照疾病的中医症候造模。 导下，按照疾病的中医症候造模。
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重复原则
一是在同样条件能将实验结果重复出来， 即具有重现性；（抗肿瘤实验要重复三批 即具有重现性；（抗肿瘤实验要重复三批 动物试验） 动物试验） 另一意思是在实验中应有足够的动物数或 实验次数，即应具有一定的样本数。
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药效学研究的常用方法
体内试验法（重现性较体外实验差， 体内试验法（重现性较体外实验差，但接近人 体情况，是药物有效性必须评价的内容。 体情况，是药物有效性必须评价的内容。） 体外试验法
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主要药效学试验资料及文献资料
（中20/化17）
内容 体外药效学试验 体内药效学试验 作用机制研究 原则 先体外，后体内；先重要， 先体外，后体内；先重要，后次要 试验方案依据、 试验方案依据、条件简介 试验结果、分析、 试验结果、分析、评价
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主要药效学资料最终评价
评述体外/ 评述体外/内试验主要结果 预测可能提示的临床意义 药物作用的起效和持续时间 活性强度， 活性强度，量效关系 有效剂量（IC50或ED50） 有效剂量（IC50或ED50）等 结果是否支持拟定的适应证/功能主治？ 结果是否支持拟定的适应证/功能主治？ 作用机理研究能否确认？ 作用机理研究能否确认？ 不能确认或有矛盾的试验结果如何处理？ 不能确认或有矛盾的试验结果如何处理？
新药药效学研究的思路和方法
徐 凌
2009-122009-12-04
云
主要内容
新药申报中药理毒理研究内容及要求 药效学研究的一般原则和要求 药效学研究的一般原则和要求 药效学实验要考虑的问题 常用的参考书目
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新药研究的三个阶段和审评尺度
药学研究 药理毒理研究 临床研究 有效性 安全性 质量可控性
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药效学研究的常用给药方法
预防性给药 治疗性给药（常用） 治疗性给药（常用） 防治结合的给药方式
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新药药效学研究的要求（ 新药药效学研究的要求（１）
证实主要治疗作用及较重要的其他治疗作用。 证实主要治疗作用及较重要的其他治疗作用。 主要的药效作用要明确，并力求反映量效和（或） 主要的药效作用要明确，并力求反映量效和（ 时效关系。 时效关系。 药效学实验要尽量反映受试药物的特点（包括作用 药效学实验要尽量反映受试药物的特点（ 强度、作用时间、作用特点等）。 强度、作用时间、作用特点等）。 创新药或类别高的中药的药效学研究要尽可能揭示 药物的作用机制。 药物的作用机制。
化学 药品 药理 毒理 研究 资料
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化药注册分类与第17号资料 化药注册分类与第 号资料
注册分类１ 必须提供。 注册分类１，必须提供。 注册分类2 必须提供。 注册分类2，必须提供。所采用的给药途径应当与 临床拟用途径一致。 临床拟用途径一致。 注册分类３ 可用文献资料代替试验资料。 注册分类３，可用文献资料代替试验资料。 注册分类４ 注册分类４，提供与已上市销售药物比较的主要药 效学试验资料。 效学试验资料。如果改变已上市销售盐类药物的酸 根、碱基（或者金属元素）而制成的药物已在国外 碱基（或者金属元素） 上市销售，则按注册分类3的申报资料要求办理。 上市销售，则按注册分类3的申报资料要求办理。 双氯酚酸钾片） （如双氯酚酸钠片 双氯酚酸钾片） 注册分类５ 可免此号资料。 注册分类５、６，可免此号资料。
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药效学研究的一般原则
随机（randomization） 随机（randomization） 对照 （control） control） 重复（replication） 重复（replication）
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随机原则
完全随机化法 配对随机法：先将动物按性别、体重、窝 别或其他因素加以配对。 区组随机法：将全部动物按性别、体重、 及其他条件分成若干组。如实验需要分两 个组
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区组随机法
0－4入A组，5－9入B组，则查随机数字表 组，5
随 0 机 数 分 A 组 5 2 7 8 4 2 7 4 1 6 8 3 8 5 1 5 6 9 6 …
B
A
B
B
A
A
B
A
A
B
B
A
B
B
A
B
B
B
B
…
A：8例；B：12例 例；B 12例 将最后4个原来都属B组的数字，按单数入A 将最后4个原来都属B组的数字，按单数入A组，偶 数入B组的原则，这样A 数入B组的原则，这样A、B两组都有10例动物。 两组都有10例动物。
血清药理学：将受试药物经口给与动物后，取其 血清药理学：将受试药物经口给与动物后， 血清作为药源加入体外反应系统中研究其药理作 该方法的干扰因素太多， 用。该方法的干扰因素太多，其应用的可靠性存 在争议。 在争议。
新药药效学试验以体内实验为主，体外实 新药药效学试验以体内实验为主， 验为辅。 验为辅。
新药研究的法律法规及指导原则
《中华人民共和国药品管理法》（江泽民主席， 中华人民共和国药品管理法》 20012001-2-28) 《中华人民共和国药品管理法实施条例》（朱镕 中华人民共和国药品管理法实施条例》 基总理，2002基总理，2002-8-4) 《药品注册管理办法》（局令第28号） （邵明立 药品注册管理办法》（局令第28号） 局长，2007局长，2007-7-10) 指导原则…… 指导原则……
立题和文献调研非常重要
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化药注册分类及申报资料项目要求
资料分类
资料 项目 注册分类及资料项目 1 + + + + + *19 *13 + + *8 *9 + 2 + *16 *16 *16 *16 *19 ± ± *20 3 + ± ± ± ± *19 ± ± *8 *20 4 + *18 *18 *18 *18 *19 ± ± *8 + 5 + *19 *20 6 + *19 13
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对照原则
没有比较就没有区别。 没有比较就没有区别。 所谓“对照” 即设立非处理因素相同、 所谓“对照”，即设立非处理因素相同、而处理 因素与试验组不一样的一组对象。 因素与试验组不一样的一组对象。 实验组与对照组的实验动物在种属、性别、窝别、 实验组与对照组的实验动物在种属、性别、窝别、 体重、健康状况等方面要尽可能相同。 体重、健康状况等方面要尽可能相同。 对照有多种形式。 对照有多种形式。