NCCN结直肠癌指南解读

RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
原发瘤部位在mCRC治疗决策中的作用，即业界统称的“左右半 之争”是2015-2016年度CRC领域最热门的话题之一。 首先明确的一个观点是，肿瘤部位是Ⅲ/Ⅳ期CRC独立的预后因 素，右半结肠癌预后显著差于左半结肠和直肠，与治疗手段无关。 其次，原发瘤部位是EGFR靶向治疗的负性疗效预测指标——这一点 才是NCCN指南2017版更新的主要原因。
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删 除靶向药物
事实上对于初始可切除mCRC的新辅助治疗，一直没有很好的前 瞻性循证医学证据，尤其是靶向治疗，而NCCN既往的“化疗±靶向 治疗”的推荐，相信更多是基于把初始可切除转移性疾病当做“晚 期疾病”中的一种特殊情况来看待，而不是基于循证医学的推荐。 因此，2017版NCCN指南中将该章节的推荐直接更新为 “FOLFOX/CAPEOX（2A类证据，首选）或FOLFIRI（2B类证据）”， 删除了靶向药物的推荐。从表面上看，这是向循证医学回归，但事 实上这是合理的吗？
2017版NCCN结直肠癌指南 解读
肿瘤科
2018年11月25日
2016年11月23日，美国国立综合癌症网络（NCCN）在 线发布了2017版结肠癌和直肠癌临床实践指南，与2016年 V2版对比，出现了很多可能改变临床实践的更新，尤其是 关于“左右半”的问题。由于这是第一次以指南推荐的形 式将原发瘤部位纳入转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗中 靶向药物的选择参考依据，因此必将成为里程碑式的更新， 相信也会是引起轩然大波的更新。 以下是对2017版NCCN结直肠癌指南中可能改变临床实 践的主要更新进行解读。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐， 将抗EGFR靶向治疗（Cet和帕尼单抗）在一线治疗中的使用“仅限 于原发瘤位于左侧结肠者”，并在指南最后的“讨论”部分专门增 加了“原发肿瘤部位的价值”章节来阐述此事（详见本部分文末）。 这是今年来一个很重大的更新。
早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司 匹林作为“癌症二级预防”措施
2017版指南在“结肠癌长期随访保健计划”章节的“生活方式 和健康咨询”条目下更新了推荐，“考虑低剂量阿司匹林”，并在 指南最后的“讨论”文字稿部分专门增加了“结直肠癌术后生存患 者的二级化学预防”章节，来阐述早期结直肠癌患者根治术后推荐 口服低剂量阿司匹林的相关内容。 阿司匹林在结直肠癌（CRC）化学预防方面的两大作用——一是 降低健康人群中CRC的发生率（一级预防），二是减少CRC患者根治 术后的肿瘤复发（二级预防）； 阿司匹林在CRC二级预防的价值，最有名的证据来自哈佛大学麻 省总医院（MGH）著名学者陈志辉领导的研究小组的发现，他们在 2012年发现阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与PIK3CA基因突 变有关，该研究结果发表于当年的《新英格兰医学杂志》。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
表-1所列为mCRC接受目前主要两类靶向治疗抗EGFR单抗或抗VEGF 单抗治疗的患者中，原发瘤部位与疗效的回顾性分析数据。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
从这些数据显示，抗血管生成制剂在mCRC的疗效也许与原发肿 瘤部位没有关系；在另外几项抗EGFR和抗VEGF的头对头比较研究中， 还可以看到Bev在左、右半肿瘤中的获益均是稳定的。 然而，抗EGFR靶向治疗的疗效与部位之间存在很明显的关系。 在左半结肠中，无论是帕尼单抗还是Cet，与单纯化疗或化疗联合 Bev的治疗对比，抗EGFR均能带来显著获益；而在右半结肠，与单 纯化疗相比，抗EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益；Bev 在右半结肠的获益显著高于抗EGFR靶向治疗。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
这些现象提示，即使RAS野生型的右半结肠癌也不能从抗EGFR 治疗中获益或获益明显减少，这肯定与背后的分子事件有关。从前 面的阐述中我们已经知道，右半结肠癌富集的BRAF突变、过甲基化、 HER2过表达等分子事件，均代表着对EGFR单抗耐药，但在排除这些 目前已知的分子事件后，仍不能完全解释肿瘤部位对疗效的影响。 因此，我们是否可以假设在原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条目 前尚未发现的、独立于RAS/RAF通路的对EGFR靶向治疗耐药的分子 通道？在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤部位作为抗EGFR单 抗的替代负性疗效预测标志物。
EORTC 40983
NEW EPOC研究
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删 除靶向药物
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删 除靶向药物
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删 除靶向药物
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删 除靶向药物
复发风险评 分（CRS）的 5个参数：转 移瘤数目、 大小、转移 瘤出现的时 间、原发瘤 区域淋巴结 是否转移及 血癌胚抗原 （CEA）水平。
早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司 匹林作为“癌症二级预防”措施
2015年荷兰莱登大学医学院在欧洲癌症大会（ECC）上报道的最 新研究结果显示：癌症确诊后常规服用阿司匹林能显著改善来源于 整个消化道的癌症。结果表明，癌症确诊后服用阿司匹林的患者对 比未服用阿司匹林患者，其5年总生存（OS）率为75%对42%，生存 提高了近一倍；按瘤种分组分析发现，除胰腺癌外，其他消化道癌 瘤患者均从阿司匹林中获益，其中CRC获益最大。 基于这一研究发现，荷兰已于2015年1月启动了一项RCT研究， 对比阿司匹林在Ⅱ/Ⅲ期结肠癌辅助治疗中的价值。而由新加坡国立 癌症中心牵头的ASCOLT研究是该领域中最受关注RCT之一，研究针 对接受至少4个月氟尿嘧啶（FU）为基础辅助化疗（放疗不限）的 Ⅱ/Ⅲ期CRC患者，在标准治疗结束后，随机给予阿司匹林（200 mg/d）或安慰剂治疗，共3年。该研究拟入组超过1000例患者，期 待这项研究能进一步回答阿司匹林在CRC防治中的价值问题，若真 能得到证实，那将会是里程碑式的进展。
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删 除靶向药物
mCRC的肝/肺转移若为初始可切除，则可以有两种治疗策略： 新辅助治疗＋手术切除＋术后辅助化疗，或直接手术切除＋术后辅 助化疗。 关于术前新辅助治疗方案，NCCN指南一直以来都推荐“化疗＋ 靶向治疗”。2005年NCCN指南便开始推荐FOLFOX/FOLFIRI＋Bev用 于初始可切除mCRC的新辅助治疗；2009年NCCN指南也推荐西妥昔 单抗用于该领域KAS野生型患者的治疗。 至2016年，NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前新辅助治疗 推荐均维持在同样的状态——两药化疗±Bev，FO百度文库FOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
原发瘤部位在mCRC治疗决策中的作用，即业界统称的“左右半 之争”是2015-2016年度CRC领域最热门的话题之一。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
原发瘤部位在mCRC治疗决策中的作用，即业界统称的“左右半 之争”是2015-2016年度CRC领域最热门的话题之一。 目前的研究结论显示，两种基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位明 显相关——左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失 活和KRAS基因突变等相关；而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF 基因突变、CpG岛甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活 和MSI阳性表达等相关。CRC分子特征共识分型（CMS）中，右半结 肠癌主要是预后差的CMS 1和CMS 3型，约占70%，这种隐藏在解剖 部位表象下的分子特征差异会否对治疗效果产生影响呢？
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
2017版NCCN指南的更新，正是主要基于上述发现及假说，认为 即使是RAS野生型，右侧mCRC不能从抗EGFR靶向治疗中获益或生存 获益很微弱。在近两年的全球主流会议如ASCO、ESMO年会上，原 发瘤部位的问题都是备受关注的话题，尤其是2016年10月刚刚结束 的ESMO年会更是专门举办了一个专场来对此进行讨论，可以说已 经向业界传递出了足够的信息——是时候根据原发瘤部位来选择 mCRC的靶向治疗了。所以，此时NCCN首次以指南形式来回应这个 问题，就在情理之中了，即“左右半之争”终于写进了指南。