药品生产验证指南清洁验证验证的实施及清洁方法的监控与再验证

药品生产验证指南清洁验证•验证的实施及清洁方法的监控与再验证

验证的实施

当验证方案获得批准，所有准备工作进行完毕后，即进入了验证实施阶段。验证实施应严格按照批准的方案执行。本阶段的关键在于清洁规程的执行和数据的采集：取样与化验。验证实施后写出验证报告。

应及时、准确地填写清洁规程执行记录，保证清洁过程完全按照规程进行。执行规程的人员应当是将来进行正式操作的那些人员，而不应由方案设计人员或其他技术人员代替。当然，有关技术人员可在旁观察规程的执行情况，以便及.时发现偏差并予以纠正。

取样应由经过专门培训并通过取样验证的人员进行，样品标签可在取样前贴好，根据标签的指示取样，也可在取样后立即贴上标签，无论采取何种方式，应以方案规定为准。

检验应按照预先开发并验证的方法进行。所用的试剂、对照品、仪器等都应符合预定要求。检验机构出具的化验报告及其原始记录应作为验证报告的内容或附件0

验证过程中出现的偏差均应记录在案，并由专门人员讨论并判断偏差的性质，确定是否对验证结果产生实质影响。一般如检验结果超出限度，并经证明并非化验误差所致时，该偏差应作为关键偏差,这时应进行原因调查，确定原因并采取必要措施后重新进行验证试验。验证结论应在审核了所有清洁作业记录、检验原始记录、化验报告、偏差记录后方能做出。其结果只有合格或不合格两种，不可模棱两可。

验证报告至少包括以下内容。

(1)清洁规程的执行情况描述，附原始清洁作业记录。

(2)检验结果及其评价，附检验原始记录和化验报告。

(3)偏差说明，附偏差记录与调查。

(4)验证结论。

清洁方法的监控与再验证

一、日常监控

清洁验证报告一旦批准，清洁验证即告完成，该清洁方法即可正式投入使用。同药品生产工艺过程一样，经验证后，清洁方法即进入了监控与再验证阶段，应当以实际生产运行的结果进一步考核清洁规程的科学性和合理性。

在日常生产过程中对清洁方法进行监控的目的是进一步考察清洁程序的可靠性。验证过程中进行的试验往往是有限的，它包括不了实际生产中各种可能的特殊情况，监控则正好弥补这方面的不足。对手工清洗规程来说，这点尤其重要，因为其重现性很大程度上更取决于对人员的培训和实施清洁人的工作态度。

监控的方法一般为肉眼观察是否有可见残留物,必要时可定期取淋洗水或擦拭取样进行化验。由于对指定残留物的定量分析通常比较繁琐，可开发某些有足够灵敏度且快速的非专属性检验方法，如测定总有机碳(ToC)。

美国药典、欧洲药典已将TOC指标确立为注射用水和纯水的法定项目，以反映水中有机物的污染情况。由于该方法的高灵敏性和自动化，且绝大多数残留物是有机物，发达国家或技术水平较高的制药企业越来越多地将其作为清洁作业的日常监控方法。如果日常样品的TOC值低且波动较小，则证明清洁效果满意，清洁规程得到了良好的遵守。一旦出现异常，则提示可能出现了问

题，此时再采用专门的分析方法对污染物定性定量。

通过对日常监控数据的回顾，以确定是否需要再验证或确定再验证的周期。

二、变吏管理

对已验证设备、清洁规程的任何变更以及诸如改变产品处方、增加新产品等可能导致清洁规程或设备变更的变更。应有专门人员如验证工程师、生产经理、QA经理等审核变更申请后决定是否需要进行再验证。企业应有变更管理SOP统一规范所有变更行为。

在发生下列情形之一时，须进行清洁规程的再验证。

①清洁剂改变或清洁程序作重要修改。

②增加生产相对更难清洁的产品。

③设备有重大变更。

②清洁规程有定期再验证的要求。