肝豆状核变性的诊断治疗(2020)

正确运用肝豆状核变性的诊断指标
❖血清 CP 正常并不能排除肝豆状核变性。
❖ 血清CP大于200mg/L的WD患者可见于妊娠 期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关 节炎等。
❖ 2岁前、20%的WD基因携带者、慢性肝炎、 重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、Menkes 综合征）CP亦可＜200mg/L
辅助检查
D-青霉胺使用
❖ 青霉素皮试阴性
❖ 补充维生素B6：20~40mg/d
❖ 应空腹服药，最好在餐前1h、餐后2h或睡前服， 与锌剂或其他药物间隔6h。
❖ 应从小剂量（250-500mg/d，分次）开始，每2~3 周递增250mg/d，直到最大剂量达1000~1500mg/d 为止。小儿剂量为每日20~30mg/kg。维持剂量成 人为750~1000mg/d，儿童为600~800mg/d。
❖ 肝脏检查
✓ 肝功能：血清转氨酶、胆红素升高、白蛋白降低 ✓ B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变 ✓ 病理：早期-脂肪增生、炎症；后期-肝硬化
❖ 脑 影 像 学 检 查 （ CT 或 MRI ） ： 约 85% 脑 型 患 者 、
50%肝型患者表现为豆状核（尤其壳核）、尾状核、中脑、 脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权 像高信号；不同程度的脑沟增宽、脑室扩大
不良反应小，适用于长期口服 维持，也适用于孕产妇和儿童
驱铜作用相对较弱，起效较缓慢， 对起病急、进展快者疗效差
1982 曲恩汀
1984 四硫钼酸盐
不能耐受青霉胺的替代品
价格昂贵、药源困难、需冷藏， 可能致骨髓抑制、肾脏损害、横 纹肌溶解
阻断铜吸收，保护神经系统， 迅速减轻血铜毒性，用于PCA 治疗失败
味觉减退、口腔溃疡、舌炎、牙龈炎及溃疡病复发 ✓ 眼睛：视神经炎
不良反应
❖ 很晚（1年后）
✓ 肾毒性 ✓ 重症肌无力，多肌炎，免疫球蛋白A抑制 ✓ 失去味觉，视网膜炎 ✓ 铁粒幼细胞性贫血，含铁血黄素沉着症
锌制剂
❖ 空腹 ❖ 种类：醋酸锌、葡萄糖酸锌、硫酸锌、甘草锌 ❖剂量：成人150mg/d (以锌元素计)，儿童及
✓ 24小时尿铜：正常＜100μg，患者≥100μg ✓ 肝铜量：正常肝铜量＜40~55μg/g(肝干重)，患者＞
250μg/g(肝干重) ✓ 血清铜水平通常是降低的
❖血常规 ：血小板、白细胞或/和红细胞减少
❖尿常规 ：镜下血尿、微量蛋白尿
血清铜=血清总铜=铜蓝蛋白结合铜+非铜蓝蛋白结合铜+血清游离铜
D-青霉胺使用
❖ 用药过程中，建议每2~4周测24小时尿铜作为调整 药物的指标，如多次测定24小时尿铜均为 200~500μg，且症状稳定者，表示用量足够，可减 量或间歇用药，例如服2周停2周，或服10天停10 天。
不良反应
❖ 早期：（1~3周）超敏
✓ 全身瘙痒、皮疹、荨麻疹、发热、关节疼痛、淋巴 结肿大
50kg以下：75mg/d，分3次服。
低铜高蛋白饮食
✓ 肝功能异常、急慢性肝炎 ✓ 锥体外系症状（运动障碍、姿势异常） ✓ 精神症状（躁狂和抑郁） ✓ 肾炎、肾病综合征 ✓ 骨关节，X或O型腿
临床特点
角膜K-F环
肝功能异常、肝硬化
精神神经系统症状
损害近端肾小管
化验检查
❖ 铜代谢相关的生化检查
✓ 血清铜蓝蛋白：正常为200~500mg/L，患者＜ 200mg/L，＜80mg/L强烈提示WD。
发病机制
HLD
发病机制
胆汁排铜 铜与脱辅基铜蓝蛋白结合率
肝内铜 ，肝铜饱和后释放入血
血游离Cu
Cu各组织沉积 脑、肝、眼、肾等
细胞损伤
毒性作用：破坏线粒体， 溶酶体，过氧化物小体
临床特点
❖发病年龄多在5~35岁，3岁及72岁均有报道 。10 岁以前肝脏损害居多，10岁以后神经损害多见。
❖临床表现
指标
肝组织活检虎杖苷阳性颗粒
神经精神症状
积分
1
2
头部典型磁共振特征
1
死于肝型或脑型肝豆状核变 性兄弟姊妹的家族史
1
评分
确诊诊断
≥4
疑似诊断
3
排除
≤2
诊断
❖ 对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验：先服青霉 胺500mg（体重不计），12h后再服500mg，当日 收集24h尿量测铜，如＞1600μg对诊断WD有价值。 成人此项检查其意义未定。（淘汰）
治疗
青霉胺
（曲恩汀） 三亚乙 基四胺
其他
锌剂
驱铜及阻止铜吸收的药物
❖ 络合剂驱铜 ✓D青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠、 二巯丁二酸，曲恩汀；
❖ 阻止肠道对外源性铜的吸收 ✓锌剂、四硫钼酸盐。
驱铜及阻止铜吸收的药物
药名
优点
缺点
1956 青霉胺
首选 尿排铜量高
不良反应多
ห้องสมุดไป่ตู้
1961 锌剂
抑制铜的吸收
诊断标准
指标
积分
无
K-F环
有
0 2
铜蓝蛋白
正常（>0.2） 0
0~0.05
3
0.06~0.11 2
0.11~0.2
1
>100
2
24h尿铜
40~100
1
<40
0
Coomb阴性溶血 阳性
1
性贫血并肝病 阴性
0
突变分析
两条染色体 4
一条染色体 1
无
0
❖ modified Leipzig score 评分
❖ 对WD患者的一级亲属应作WD的相关项目筛查， 并进行基因型或单倍体型检测。
诊断
凡3～55岁，下列情况者均高度怀疑Wilson病： ❖ 其他原因不能解释的肝脏疾病 ❖ 其他原因不能解释的神经精神疾病 ❖ 不明原因的步态不稳和(或)动作不协调 ❖ 精神症状伴肝脏病史和(或)肝脏症状 ❖ 不明原因的肾小管病变或骨骼病变 ❖ 不明原因反复出现的溶血性贫血 ❖ 家族中有相同或类似患者
肝豆状核变性的诊断治疗
湖南省人民医院感染病科 贺新春
主要内容
❖ 概述 ❖ 发病机制 ❖ 症状与体征 ❖ 药物治疗 ❖ 健康指导
肝豆状核变性(Wilson disease,WD)
❖ 常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病 ❖ 单基因病，致病基因ATP7B定位于染色体
13q14.3。 ❖ 它是至今少数几种可治的神经遗传病之一 ❖ 关键是早诊断、早治疗，晚治疗效果差
✓ 中性粒细胞减少症、血小板减少症和蛋白尿
不良反应
❖ 晚期：（3周~3个月）过敏
✓ 肾：狼疮（蛋白尿、血尿、抗核抗体阳性） ✓ 肺：肺出血肾炎综合征（Goodpasture 综合征） ✓ 骨髓抑制：血小板和白细胞减少、粒细胞缺乏，严
重者可出现再生障碍性贫血 ✓ 消化系统 ：恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻、