分化型甲状腺癌分子检测

1. 2. 3. 4.
Thyroid. January 2015, 25(1): 63-70. J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):42-50. doi: 10.1200/JCO.2014.56.8253. Epub 2014 Oct 20. Cancer. 2012;118:1764–1773. doi:10.1002/cncr.26500 Clin Cancer Res. 2015 Mar 1;21(5):1028-35. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2915. Epub 2014 Dec 30
RAS突变
临床病理联系 − 见于滤泡型生长方式的肿瘤 − 在细胞学中对 FVPTC有预测价值1 − KRAS 12/13 见于嗜酸细胞样肿瘤，但若为该突变则恶性可能较低2 − NRAS: 更高的侵袭/复发及病死率3
1. Biomed Res Int. 2015;2015:697068. doi: 10.1155/2015/697068. Epub 2015 Jan 12. 2. Cancer Cytopathol. 2014 Dec;122(12):873-82. doi: 10.1002/cncy.21474 3. Surgery. 1994 Dec;116(6):1010-6.
Βιβλιοθήκη Baidu
Cancer. 2015 Mar 2. doi: 10.1002/cncr.29044
RET/PTC重排
诊断
− 非PTC特异性
− 亦有报道见于桥本氏甲状腺炎及甲状腺滤泡腺瘤 − 准确检测有难度 治疗上的价值 − Vandetanib (RET, VEGFR, EGFR) − Sunitinib (RET, VEGFR, PDGFR) − Lenvatinib (RET, KIT, VEGFR1-2, FGFR, PDGFRβ) − Sorafenib (RET, Raf-kinase, VEGFR, PDGFR)
分化型甲状腺癌的分子病理检测
北京协和医院病理科
梁智勇
www.pumch.cn
喉
甲状腺 右叶
结节
甲状腺 左叶 气管
临床上
细针穿刺结果： 不确定
5-30% 的可能 性为恶性 重复穿刺? 手术? 并发症风险?
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分子检测在甲状腺结节诊疗过程中的价值 诊断及鉴别诊断 靶向治疗
− 与高细胞亚型相关3
1. J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2718-26. doi: 10.1200/JCO.2014.55.5094. Epub 2014 Jul 14. 2. J Clin Endocrinol Metab. 2014 May;99(5):E754-65. doi: 10.1210/jc.2013-3734. Epub 2014 Jan 29. 3. Endocr Relat Cancer. 2015 Apr 13. pii: ERC-15-0057
*星号表示有统计学意义*
J Clin Endocrinol Metab. 2012 Dec;97(12):4559-70. doi: 10.1210/jc.2012-2104. Epub 2012 Oct 9
BRAF V600E 突变
预后及治疗 − 死亡率增高 − 复发率增高 20.9% vs 11.6% − 131I不敏感（难治性） 钠碘共运体 (NIS) − BRAF V600E 抑制剂 Sorafenib (多激酶抑制剂, DECISION临床试验, 首个美国FDA批准) Dabrafenib (恢复难治性DTC的碘吸收)
DECISION试验
Lancet. 2014 Jul 26;384(9940):319-28. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9. Epub 2014 Apr 24
DECISION试验
Sorafenib 在晚期难治性DTC中的效果 − 多中心，随机化，双盲，安慰剂对照，3期临床试验 − 中位PFS 10.8 vs 5.8 个月 − BRAF 与 PFS无关 − 不良反应常见
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Nature Reviews Cancer 13, 184-199 (March 2013) Thyroid. 2014 Jun;24(6):958-65. doi: 10.1089/thy.2013.0573. Epub 2014 Mar 6.
BRAF V600E 突变
临床病理联系 − 男性* − 年龄 − 大小* − 淋巴结转移* − 甲状腺外侵犯* − 多灶性 − 血管侵袭 − 临床分期 − 无包膜型FVPTC*
预后判断
用于判断细胞来源的免疫组化标志 甲状腺滤泡上皮细胞 Thyroglobulin Low-molecular-weight cytokeratins Thyroid transcription factor-1 (TTF-1) Thyroid transcription factor-2 (TTF-2) PAX8 Vimentin Thyroperoxidase (TPO) TSH receptor Epidermal growth factor (EGF) C 细胞 Calcitonin Low-molecular-weight cytokeratins Calcitonin gene-related peptide Thyroid transcription factor-1 (TTF-1) Carcinoembryonic antigen (CEA) Chromogranin A Synaptophysin Various neuroendocrine peptides
PI3KCA 扩增/突变
扩增 − PTC中~50% 突变 − PTC中1-2%
− 临床病理联系尚未明晰
− 但在 ATC中更为常见
Nature Reviews Cancer 13, 184-199 (March 2013)
TERT 启动子突变
C228T 或 C250T
− 突变率在PTC中～8% 可与BRAF突变同时出现1 临床病理联系2 − 远处转移 − 更高的分期 − 病死率
Normal thyroid/ hyperplastic nodule
.
0%
0%
0%
7%-40%
甲状腺肿瘤中发生改变的基因
AKT1 ALK BRAF CTTNNB1 GNAS NTRK1 NTRK3 PAX8 PIK3CA PPARγ PTEN H-RAS K-RAS N-RAS RET TERT TP53 TSHr
1. Thyroid, Volume: 23 Issue 11: November 6, 2013 2. Endocr Pathol. 2013 Jun;24(2):69-76. doi: 10.1007/s12022-013-9244-0. 3. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Nov;99(11):E2457-62. doi: 10.1210/jc.2014-2611. 4. Clin Endocrinol, 50 (4) (1999), pp. 529–535
− 总体有效率 12.2%
1, Lancet. 2014 Jul 26;384(9940):319-28. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9. Epub 2014 Apr 24
RET/PTC 重排
13 种重排(RET/PTC1-9, ELKS-RET, PCM1-RET, RFP-RET, HOOK3RET) − RET/PTC1 占60% − RET/PTC3~30% − RET/PTC2~10% RET 重排高发于辐射诱发的PTC − 72% 有辐射照射史的患者 vs 20% 无辐射照射史的患者 (DNA双链 断裂) − 20% 鞋钉样PTC 临床病理联系 − 年轻 − RET/PTC1-CVPTC − RET/PTC3-SVPTC − FVPTC中罕见 − 更有侵袭性-有争议
60-70%
分化型甲状腺癌的分子改变
甲状腺乳头状癌
• BRAF 突变 • RET/PTC 重排 • RAS 突变 • PAX8/PPARγ 重排 • NTRK1 重排 • PI3KCA 扩增，突变 • TERT 突变 • ALK 重排
甲状腺滤泡癌
• RAS 突变 • PAX8/PPARγ 重排 • PI3KCA 扩增，突变 • TERT 突变 • PTEN 突变
Epidermal growth factor receptor (EGFR)
Transforming growth factor-alpha (TGFα)
thyroglobulin
TTF-1
PAX8
• C cell
Solid cell nest
CM5.2
用于判断良恶性的免疫组化标志物
Galectin-3 Papillary carcinoma, classic papillary Papillary carcinoma, follicular variant Follicular carcinoma Follicular adenoma 93%-100% 66%-98% 48%-88% 6%-30% HBME-1 88%-100% 66%-96% 38%-64% 4%-11% CITED1 50%-90% 45%-83% 14%-20% 7%-16% CK19 98%-100% 88%-91% 38%-70% 5%-44%
高细胞亚型
实性型
弥漫硬化型
柱状细胞型
微乳头/鞋钉样型
The Lancet, Volume 381, Issue 9871, 23–29 March 2013, Pages 1058–1069
BRAF V600E 突变
简介 − T1799A 点突变 − MAPK信号通路激活 − 与PI3K/Akt/mTOR的相互作用 发生率 − 总体 40%-70%1 − CPTC ~50%1 − TCVPTC ~80%1 − FVPTC ~25%1 − 鞋钉样型 PTC ~80%2
PAX8/PPARγ 重排
发生率 − PTC中1.1% − FVPTC中10% 临床病理联系
− 与滤泡样生长方式相关 (FVPTC)
− 倾向于有包膜 − 包膜/血管侵犯
Thyroid. 2014 Sep;24(9):1369-74. doi: 10.1089/thy.2014.0067. Epub 2014 Jul 16.
ALK 重排
发生率 − 在所有PTC中约2.2% − 在弥漫硬化性亚型中约13%
临床病理联系
− 女性多见
− 较低的年龄
− 与侵袭性无关 − 尚无与BRAF同时出现的报道
Am J Surg Pathol. 2015 May;39(5):652-9. doi: 10.1097/PAS.0000000000000368.
015
甲状腺乳头状癌的亚型
• • • • • • • • • • • • Follicular 滤泡型 Macrofollicular 大滤泡型 Tall cell 高细胞型 Solid trabecular 实性型 Diffuse sclerosing 弥漫硬化型 Columnar 柱状细胞型 Micropapillary/hobnail 微乳头型/鞋钉样型 Oncocytic 嗜酸细胞型 Warthin like Warthin样型 Clear cell 透明细胞型 Cribriform-morular 筛状-桑椹型 Papillary Carcinoma with Fasciitis-Like Stroma 甲状腺乳头状癌伴筋膜炎样间质
Cancer. 2015 Mar 2. doi: 10.1002/cncr.29044
RAS 突变
NRAS, KRAS and HRAS
− 12,13 and 61 密码子 突变率 − 所有 PTC中~10% − FVPTC 26.5%-36%1-3 − 其余亚型少见 − 滤泡腺瘤中~24% 4