左卡尼汀

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长链脂酰辅酶A的蓄积,抑制腺核苷酸转位酶 (ANT)的活性 ,而ANT负责ATP:ADP(1:1) 在线粒体膜上等比例交换,转运ATP到胞质中。 c.长链脂酰卡尼汀
长链脂酰卡尼汀蓄积致线粒体膜通透性增加 。
左卡尼汀注射液
Levocarnitine
左卡尼汀缺乏
脂肪酸代谢障碍
游离脂肪酸增多
甘油三脂水平升高 VLDL积聚 载脂蛋白含量增加 HDL下降
左卡尼汀注射液
Levocarnitine
血液透析患者左卡尼汀缺乏原因
左卡尼汀是高度水溶性小分子物质, 易被 透析清除; 肾功能不全, 左卡尼汀合成减少; 肾小管重吸收减少; 摄入相对减少
左卡尼汀注射液
Levocarnitine
正常个体与透析患者卡尼汀含量比较
Umol/L
60
血 浆 卡 40 尼 汀 含 量
20
P<0.01
n=43 49.8
P<0.001 n=39
39.8 33.2
0
正常组
透析前
透析后
正常个体(n=43)与病人 (n=39) 经过常规透析后的左卡尼汀含量
Leschke M, Rumpfw, Eisenhauer T et al. Kidney Int 1983;24(suppl 16).143-146
外膜
内膜
ATP
ANT
ADP
ATP
酰基CoA 合成酶
CPT-1
CoA + 脂酰卡
脂酰卡 + CoA
CPT-2
脂酰CoA
脂酰CoA + 左卡 CT
左卡 + 脂酰CoA
+
酰卡
酰基

CoA
乙酰CoA

丙脱氢
G

左卡尼汀注射液
Levocarnitine
左卡尼汀的药理作用(1)
1、促进长链脂肪酸代谢,增加机体能量。
左卡尼汀注射液
Levocarnitine
左卡尼汀明显改善透析后血清学指标
左卡尼汀
安慰剂
7
17

16.5
肌酐
100
尿素氮
16
15.5
15
6
14.5
90
5
治疗前 1-3 4-6
治疗时间(月)
80
治疗前 1-3 4-6
治疗时间(月)
治疗前 1-3 4-6
治疗时间(月)
经过6个月的治疗,磷、肌酐、尿素氮浓度等血清学指标明显改善(P<0.004)
CH3 OH
化学名:3-羟基-4-N-三甲基胺丁酸
氨基酸结构
高度水溶性 小分子物质
分子量: 162道尔顿
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左卡尼汀的来源及分布
来源:
饮食摄入(75%) 主要在红肉,乳制品少量,植物中无。
人体合成(25%) ——底物:主要是赖氨酸、蛋氨酸 ——部位:主要在肝脏、肾脏
左卡尼汀能快速降低心绞痛发作次数, 改善总 体临床状态。(1 2) 减少抗心绞痛药物及其他心脏病药物用量。(1 2 3)
1. Borchard U; Wieland H; Schmidt A. (1994) Submitted to Eur. Clin Pharmacol. 2. Feritano G; La Menza B; and Pola P. (1985) J.A.M.A. (ed. italiana) 2(9) 3. Strano A; Novo S; Adamo; et al.(1985). Cardiologia 30:605-615
Clin Res. in press.(1992)
左卡尼汀注射液
Levocarnitine
0.6
P<0.0001
0.5
0.4
0.3
P<0.0001
0.2
0.1
安慰剂组
0
开始 结束
开始 结束
左卡尼汀
合并使用左卡尼汀治疗组较安慰剂组ST段明显下降
Drugs Exptl.Clin.Res.XvⅡ(4)225-335(1991)
利用率 一次性消耗。
以软脂酸(16碳脂肪酸, 棕榈酸)为例:1mol软脂 酸被左卡尼汀转运到线粒 体 内 彻 底 氧 化 后 产 生 131 molATP , 减 去 脂 肪 酸 活 化时消耗的2molATP,净 生成129molATP。
可反复利用。
代谢影响 促进糖代谢。
促进脂肪酸代谢, 改善糖代谢。
体内总量:20~25克 体内分布:主要在骨骼肌和心肌(98%)
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左卡尼汀的发展回顾
1905年由俄国的Gulewitsch和Krimberg从肉汁提 取物中发现,俗称肉(毒)碱。 1973年加州大学洛杉矶医学中心发现并治愈首例 卡尼汀缺乏患者。 1990年美国FDA批准左卡尼汀上市,收载于药典第 二十二版。 1993年:左卡尼汀获得美国食品药品管理局(FDA) 和世界卫生组织(WHO)的认可并确认其安全性。 1995年英国、法国、德国、意大利、西班牙等国 纷纷开发并上市。
脂酰辅酶A
在左
卡尼汀 转载下 进入线 粒体内
乙酰辅酶A
丙酮酸

PDH



wk.baidu.com



PFK



乙酰辅酶A
乳酸
棕榈酸:129mol
ATP
36mol
ATP 2mol
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心肌细胞内左卡尼汀降低原因
心肌细胞受损或死亡,使左卡尼汀游离出细胞 心肌能量代谢致大量消耗
机体的摄入相对减少
左卡尼汀注射液
Levocarnitine
次 30 数
25 20 15 10 5
25 20
15
14 8 P〈0.021 P〈0.013
左卡尼汀 安慰剂组
8 6
0
T0 T1 T2 T3 T4 T5 时间
左卡尼汀明显减少心肌梗塞患者心绞痛发作次数
Controlled study on L-carnitine Therapeutical Efficacy in post-infarction. Drugs Eptl. Clin Res. in press..(1992)
尿少
腹水
肝肿大 肺部罗音
福建医科大学附属二院 《临床荟萃》1998 13(14)658-660
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Levocarnitine
左卡尼汀与糖尿病性心脏病
糖尿病患者糖代谢紊乱,脂肪酸氧化产生 的能量占心脏能量需求的90%—100%。
对糖尿病患者心脏的保护作用 1.降血糖-增加机体对葡萄糖的利用; 2.降低血粘度; 3.改善糖尿病心脏病低血流缺血状态; 4.促进心脏再灌注功能的恢复。
左卡尼汀是转运长链脂肪酸进入线粒体的必需
载体因子,而且是非一次性消耗,可反复利用。
脂肪酸
“煤炭”
左卡尼汀 “运输车”
线粒体
“发电 厂”
左卡尼汀注射液
Levocarnitine
糖类代谢与脂肪酸代谢的比较
糖类代谢
左卡尼汀参与脂肪酸代谢
1mol物 质产生
的ATP 数量
以1,6-二磷酸果糖 (FDP)为例: 1mol FDP代谢, 可产生4molATP。
“代谢预处理”,恢复对缺血的抵御力。ATP
左卡尼汀注射液
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左卡尼汀的药理作用 (3)
3、清除和缓解心肌FFA及其有害产物的毒性
a.游离脂肪酸(FFA) 血浆FFA ,导致易诱发传导障碍和室性心律
失常,特别是室颤。而降低FFA浓度,则可减轻心 肌损伤,心电图转好,这些已被降脂药物所证实。 b.长链脂酰辅酶A
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左卡尼汀与心肌梗塞
对于急性心肌梗塞,左卡尼汀紧急给药可以减小坏死 区,CPK-MB,改善ECG表现,减少心律不齐的发作。(1)
延长治疗结果表明,左卡尼汀可明显减少急性心肌梗 塞后状态患者死亡率。(2 3)
1. Rizzon P. Biasco G, Boscia F, et al.(1989). Eur. Heart J. 10:502-508 2. Chiariello G; Brevetti G; Policiccho; et al.(1986). Pergamon Press New York, pp.242-243 3. Davini P; Bigalli A; Boem A.(1992). Drugs Eptl. Clin Res. in press. 4. Corbucci G; Lettieri B.(1992). Acta Anacstesiologoca Italica, in corso dipubblicazione
极化液(GIK):
调节葡萄糖的摄取和氧化,控制和抑制 脂肪酸的氧化,以促进心肌利用葡萄糖 的氧化增多。
曲美他嗪(TMZ): 抑制脂肪酸的氧化,进而促进葡萄糖代 谢,达到增加心肌ATP的供应量。
左卡尼汀(Lc)
增强脂肪酸代谢,改善糖代谢,两方面 大大增加心肌ATP的供应量;减少高浓 度脂肪酸及其代谢产物对心肌的损伤。
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左卡尼汀对心血管系统的作用
治疗心肌缺血 抗心律失常 减轻心脏肥大 缩小心梗面积 改善心脏功能
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常用心肌能量代谢治疗用药
药物
作用
二磷酸果糖(FDP):补充糖代谢的底物,刺激果糖激酶的活 性,促进葡萄糖利用,增加心肌能量。
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左卡尼汀与心脏疾病
增加心肌细胞的能量供应,增强脂肪酸代谢, 改善糖代谢。 减少乳酸产生和防止酸中毒,防止心肌细胞 钙超负荷,稳定细胞膜。
减少脂肪酸及产物长链乙酰辅酶A等毒物的 蓄积,从而减少其对心肌的毒害作用.
左卡尼汀注射液
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左卡尼汀与心绞痛
左卡尼汀注射液
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左卡尼汀明显改善患者心衰症状
症状好转或消失%
100
97.6
94.1
90 83.3
80
70
67.9
60 53.3
50
40
40
97.6 75
90 76.9
55.6 52.6
91.9 71.4
P<0.01
左卡尼汀组 安慰剂组
30
20
10
0
阵发性呼 端坐呼吸 咯血 吸困难
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二、左卡尼汀与血液透析
美国《孤药法》批准的终末期肾病的三个药物(1)
贫血 肉碱缺乏症 高磷酸盐血症
促红细胞生成素 左卡尼汀 醋酸钙
每次血液肉碱丢失高达 且与血透时间呈负相关(2)
1.美国《孤药法》(Orphen Drug Act) 2.徐洪实 国外医学泌尿系统分册 1995;15:6-8
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左卡尼汀的生理作用
1. 促进长链脂肪酸在线粒体中的氧化代谢;
2. 组成线粒体乙酰辅酶A/辅酶A缓冲对; 3. 组成酰基团的清除体系; 4. 促进酶系统活性; 5. 促进支链氨基酸代谢; 6. 维护膜稳定性。
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胞质
FFA
Ahmad S., Robertson T. , Golper TA., et al. Kidney Int 1990; 38:912-918
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左卡尼汀的药理作用 (2)
2、有效影响糖代谢,防止机体酸中毒
葡萄糖代谢
果糖
丙酮酸
a.酰基辅酶A /辅酶A


PDH 丙酮酸脱氢酶(PDH)
磷 酸 化
b. ATP浓度

氧 糖
PFK


磷酸果糖激酶(PFK)
乙酰辅酶A
c.有利于恢复糖原的储备,
36mol
2mol
左卡尼汀注射液
左卡尼汀与心脏疾病 Levocarnitine
心肌变化
临床检查
ECG Echo PET
心肌缺血的系列改变:发作的心绞痛又是浮出 水平面的冰山一角,最早期的缺血改变是代谢改变
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左卡尼汀与心肌能量代谢
心脏所需的能量
60%-80%脂肪酸代谢
20%-30%葡萄糖代谢
雷卡Levocarnitine
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左卡尼汀注射液
一种新型的代谢治疗药物
研发单位:第二军医大学 常州三维工业技术研究所
生产单位:常州兰陵制药有限公司
左卡尼汀注射液
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左卡尼汀(左旋肉碱)
化学结构式
CH3 CH3 -N+-CH2-CH-CH2-COO-
能量产生障碍
ATP 生成减少
多种酶系统活性下降
乙酰胆碱生成减少 细胞膜稳定性下降 血糖水平增高 乳酸生成增多 ECG改变
心脏病风险增大、肌无力、营养障碍、脂肪肝、肥胖
左卡尼汀注射液
Levocarnitine
一、左卡尼汀与心血管疾病
心脏是一个高耗能器官; 心脏60-80%的能量来自脂肪酸氧化; 心脏是卡尼汀含量最丰富的器官;
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死亡原因
新的梗塞 猝死 心衰
血栓栓塞 非心源性原因
总数
左卡尼汀组 (N=81)
---1 --
1(1.2%)
安慰剂组 (N=79)
3 2 2 1 2
10(12.5%)
延长用药左卡尼汀可能减低心肌梗塞后状态患者死亡率
Controlled study on L-carnitine Therapeutical Efficacy in post-infarction. Drugs Eptl.
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