第十六章 透皮吸收制剂

如载药微粒表面经修饰，连接特定的配体或单克 隆抗体制成的主动靶向制剂，改变了载药微粒在 体内的分布而到达特定的靶部位。
１９７５年，瑞士科学家乔治· 克勒和英国科学家凯撤· 米 尔斯坦，把产生抗体的Ｂ淋巴细胞与多发性骨髓瘤细胞进 行融合，形成杂交瘤细胞。这种细胞兼有两个亲代细胞的 特征，既有骨髓瘤细胞无限生长的能力，又有Ｂ淋巴细胞 产生抗体的功能。因此，这种杂交瘤细胞就能在细胞培养 中产生大量单一类型的高纯度抗体。这种抗体叫“单克隆 抗体”。
脂质体的分类
脂质体可按照包含类脂质双分子层的层数进行划 分为： 单室脂质体 ： 含有单个双分子层，粒径约 0.02～0.08mm； 大单室脂质体 ： 为单层大泡囊， 粒径在0.1～ lmm之间。 多室脂质体 ： 含有多层双分子层，粒径在 1～5mm之间； 水溶性药物包封于泡囊的亲水 基团夹层中，而脂溶性药物则分散于泡囊的疏水 基团的夹层中。大单室脂质体包封的药物量可比 单室多l0倍，甚至数十倍。
磷脂与胆固醇排列成脂质体示意图
脂质体的材料 制备脂质体的常用膜材主要有磷脂与胆 固醇。 1、磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、 大豆磷脂以及其它合成类磷脂等。 2、胆固醇 胆固醇具有调节膜流动性的 作用，以增加膜的刚性，也称为"流动性缓 冲剂"。
（2）炎症
当含水量增加时，角质 层膜孔直径增大，组织 （3）皮肤水合程度 紧密性降低，形成孔隙 ，使药物的渗透吸收增 加。
影响皮肤吸收的物理因素 （1）湿度： （2）皮肤渗透促进剂（透皮促进剂）： 透皮促进剂作用于皮肤上时，可改变皮肤渗透率，提高药 物的溶解和扩散程度，导致药物的通透性增加。在外用药 剂中加入前者可明显增加药物的释放、渗透和吸收。
迄今已发现的透皮促进剂 按化学性质可分为非极性、 极性、表面活性三大类。
另外水溶性药物则在o/w型 乳剂中易透皮吸收；而油 影响皮肤吸收的药剂因素 一般规律为药物浓度越高， 溶性药物则在w/o型乳剂中 经过皮肤吸收愈多 易于经过皮肤吸收。
（1）药物浓度
（2）药物剂型：
（3）药物性质：
一般脂溶性药物较水溶性药物 易于穿透皮肤，另外，药物的 颗粒大小也影响吸收，颗粒越 小透过皮肤间隙的可能性越大
3、皮肤样品 选择人体皮肤作为经皮吸收制剂药物扩散研究 的模型是最为理想的。 其次，选择动物的皮肤。
二、经皮吸收制剂的质量控制
1、释放速率、透皮速率和释放度 （1）释放速率与透皮速率 释放速率是考察经皮吸收制剂重要的质量指标。 通常，释放速率应小于药物的透皮速率，否则，将会 出现药物的释放量大于皮肤透过量的情况，此时，药物的 吸收则更大程度受到皮肤性质的影响。 （2）释放度 释放度是用于控制生产重现性和质量的重要指标。 《美国药典》23版及FDA针对经皮吸收制剂，提出了供 研究其释放度测定的系列不同方法

具有类细胞膜结构，在体内可被网状内皮系 统识别、吞噬主要分布在肝脾、肺和骨髓等组织 器官，提高药物治疗指数，减少药物的治疗剂量， 降低药物的毒性。
脂质体的特点
1、靶向性和淋巴定向性 2、细胞亲和性与组织相容性 与生物膜结构类似，具有 细胞亲和性与组织相容性。 3、缓释作用 4、降低药物毒性 5、保护药物提高稳定性
局限性
有三个方面的限制:皮肤的屏障作用,刺激性,临床 需要, 剂量的局限性,不超过5mg为宜 另一方面的限制:赋形剂和用于增加透皮吸收的增 渗剂的皮肤刺激作用或接触性皮炎
由于对细胞膜,细胞质或细 胞核的毒性损伤而引起的, 涉及到人的免疫活性.
第二节
人的皮肤与药物吸收
皮肤是一个组成复杂,多功能的器官.它与环境相互作用并 适应环境.它是一个化学屏障,物理屏障,是温度调节的部位 和末端的感觉器官,主要功能是对环境刺激的反应和适应. 它的结构如图所示:
• 对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反应 • 应用后起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能 • 不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失 • 理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性 • 无色、无臭
常用的透皮吸收促进剂
常用的透皮吸收促进剂主要有： • 表面活性剂
• 有机溶剂类
艹 • 月桂氮卓 酮及其同系物
分类
按作用方式分类，靶向制剂大体可分为三类： 1、被动靶向制剂： 也称自然靶向或微粒靶向制剂，载药微粒在体 内被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，并通过 正常生理过程运送至肝、脾等器官。 其靶向性主 要取决于其微粒大小。
2、主动靶向制剂 指以经过修饰的药物载体作为“导弹”，将药物 定向地运送到靶区浓集发挥药效。
脂质体的组成与结构
组成成分： 由类脂质（常用的材料为磷脂和胆固 醇）为膜材及其它附加剂组成。 结构： 由磷脂分子形成的脂质双分子层。即 两条疏水链指向内部，亲水基在内外膜的两个表 面上，组成的磷脂双层封闭小室。 可以是单层也 可以是多层的封闭双层结构。 外形多为球形、椭 圆形等，粒径在几十纳米到几微米之间。
第五节
透皮制剂的研究及质量控制
一、透皮制剂的研究 1、渗透扩散池 渗透扩散池是经皮吸收制剂体外研究中最为常用的装 置。在评价药物释放（或经皮渗透）的性质，经皮吸收促 进剂和处方进行筛选中所必不可少。
2、扩散液和接收液 扩散液和接收液选择的基本原则是， 扩散液与接收液之间应始终满足并保 持漏槽条件，浓度差应在10倍以上。
• 有机酸、脂肪醇
• 角质保湿与软化剂
• 萜烯类
三 透皮吸收制剂的制备
透皮吸收制剂的制备工艺流程
复合膜型透皮给药系统的制备工艺流程
贮 库 胶 黏 层 药物
压敏胶 背衬膜
涂布 贮库层 涂布 胶黏层
贮库层 干燥 胶黏层 干燥
叠合 切割
成 品
药物
压敏胶 保护膜
控释 膜
复合膜型透皮给药系统的制备工艺流程
2、粘合性能 在经皮吸收制剂中，粘合性能考察其与皮肤接触紧密 程度的指标。因为只有保证经皮吸收制剂与皮肤紧密接触 的前提下，释放出的药物才有可能被皮肤吸收。 粘合性 能评价包括：初粘力、粘合力、内聚力和粘基力四个方面。
3、含量与生物利用度 在大多数情况下，经皮吸收制剂呈现"吸收不完全"现 象，即在规定用药时间内仅有部分药量被系统释放和吸收， 而剩余药量随撕离而丢弃，其过量药物是为了保证用药时 间内恒定的浓度梯度，以维持所设计的释药速度，例如标 示量为25mg、每24小时用药1次的硝酸甘油产品，被人 体吸收的药量仅为5mg。所以，经皮吸收制剂的"生物利 用度"较给予相同剂量的口服或注射剂型低。 在进行生物 等效性评价中，应考虑扣除经皮吸收制剂中残留的药量， 同时，更应重视经皮吸收制剂所产生的有效治疗血药浓度 与普通制剂之间的差别，即波动性和所维持的时间。
第十六章
透生物工艺教研室
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第一节 概述
透皮吸收制剂(TDDS): • 又称透皮给药系统或透皮治疗制剂。 • 系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛 细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药 浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。
优点
不经过肝的首过效应和胃肠道的破坏 血药浓度时间图象合理化 提供可预定的和较长的作用时间 避免了多剂量给药,增加顺应性 释放药物的可撤性,允许随时移去药源 降低病人个体之间和个体内的差异 可以自己用药
【课堂活动】 透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在 哪几层？
答： 压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏 贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面 与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。 常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上， 用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。
1、背衬材料 背衬材料有聚氯乙烯、聚乙烯和铝箔等，用它们制成 多层复合铝箔（双层或三层）。 背衬材料应有一定强度， 能支撑给药系统（药库、压敏胶等薄膜），并有一定的柔 软性和强度，对药物不渗漏，不与药物起化学反应，耐水、 耐有机溶剂。优良的背衬材料还应有舒适感，透气性和封 闭性。 2、保护膜 保护膜，也称为防粘材料是一类能够降低压敏胶表面 能的塑料薄膜，避免压敏胶的粘附。常用的材料有聚氯乙 烯、聚苯乙烯和聚丙烯等。
微贮库型 微贮库型TDDS兼具膜控制型和骨架型的特点。

药物分散于水溶性聚合物中，将此混悬液均匀分 散在疏水性聚合物中形成微小的球状储库
二 常用的透皮吸收促进剂
是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿 透皮肤的物质。
透皮吸收促进剂应具备的条件 常用的透皮吸收促进剂
透皮吸收促进剂应具备的条件
3、物理化学靶向制剂 应用物理化学方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效。 例如： 应用磁性材料制成的磁 导向制剂； 使用温度敏感载体制成的热敏感 制剂； 利用pH敏感载体制备的pH敏感制剂； 阻断靶区的血供与营养，起栓塞和靶向化疗 双重作用的栓塞性靶向制剂。
第一节
一、脂质体
被动靶向技术
脂质体 是指将药物包封于类脂质双分子层内而形 成的微型泡囊体。 脂质体是一类应用最早，发展最为成熟的靶向 制剂。
药物的透皮吸收过程与途径 药物的透皮吸收过程：包括释放、穿透及吸收 进入血液循环 药物透皮吸收的途径
• 表皮途径：药物透过完整表皮进入真皮和皮 下脂肪组织 • 皮肤附属器途径
影响皮肤吸收的各种因素 破坏了皮肤结构，不同程度 地损伤了角质层的屏障作用 影响皮肤吸收的病理因素 皮肤发生炎症时血流加快，使表 ，致使吸收的途径敞开，对 皮与深层组织间的药物浓度差距 药物的吸收增加。 （1）皮肤损伤 加大，促使药物更易透入
黏附层 防黏层
药物贮库 背衬层 控 释 膜
黏 附 层 膜控释型TTS组成示意图
防黏层
骨架扩散型
药物由骨架中释放，释药行为与骨架型缓释、控 释片剂相似
粘胶分散型
药物经控释粘胶层进行扩散，为维持恒定的药物 释放速度，可通过制备适宜浓度梯度的多层药库 层，以补偿因控释层厚度的变化而引起释药速度 的降低。
充填封闭型透皮给药系统的制备工艺流程
药物
混悬 介质
混合
药 物 混 悬 液
定 量 注 射 泵
背衬膜
控释膜
成 型 机 械
保护 膜 压敏 胶
包 装 机 械
成 品
封闭型透皮给药系统的制备工艺流程
聚合物骨架型透皮给药系统的制备工艺流程
亲水胶、 水、 丙二醇等
药物 （加热）
含 药 胶
浇铸 冷却 凝 胶
高分子材料
在经皮吸收制剂中，高分子材料主要是用作控释膜和骨架 的聚合物。 1、乙烯-醋酸乙烯聚合物 2、聚氯乙烯 3、聚丙烯 聚乙烯 聚对苯二甲酸乙二酯
二、压敏胶 压敏胶是是一类受轻微压力就能够与皮肤紧密 贴合、容易剥离的粘胶材料。 其作用是： 保证释药面与皮肤紧密接触 作为药物的贮库 控制药物的释放材料
第十七章 靶向制剂
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定义
• 靶向制剂：是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环， 选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的 给药系统。 • 理想的靶向制剂应具有三个基本要素： • 定位浓度、控制释药、无毒可生物降解。
药物的靶向按到达的部位可以分为三级： 一级靶向：将药物输送到特定的器官 二级靶向：将药物输送到特定器官的特定部位 三级靶向：将药物输送到特定器官的病变细胞内
第三节
透皮吸收制剂
透皮吸收制剂的类型
常用的透皮吸收促进剂
透皮吸收制剂的制备
一 透皮吸收制剂的类型
透皮吸收制剂的分类
膜控释型 分类 骨架扩散型 复合膜型 充填封闭型 聚合物骨架型 胶粘剂骨架型
透皮吸收制剂的组成
释药速率一般符合零级动力学 过程。 影响释药速度的因素主 背衬层 要有： 聚合物膜的结构、孔径 药物贮库 、膜厚等 膜控释型制剂的组成 控释膜
切割 圆 片
背衬 膜 保护 膜
包 装 机 械
成 品
聚合物骨架型透皮给药系统的制备工艺流程
胶黏剂骨架型透皮给药系统的制备工艺流程
压 敏 胶 液
药物
含 药 胶 液
背衬 膜 脱气
涂 膜
保护 膜 干燥
切割
叠 合
包装
成 品
胶黏剂骨架型透皮给药系统的制备工艺流程
第四节 透皮给药系统的赋形剂
经皮吸收制剂常用的赋形剂包括： 高分子材料、 压敏胶、 经皮吸收促进剂、 背衬材料 保护膜