第十八章 作用于阿片受体的镇痛药2

四、氨基酮类
H3C O N CH3 CH3 CH3
• μ受体激动剂，与吗啡相当 • 耐受性、成瘾性发生较慢， 戒断症状轻-戒毒药
• “美沙酮维持疗法”
美沙酮
H3C CH3 N H3C CH3 O C6H5 C6H5 H3C N O O CH3
四、氨基酮类
H3C N H3C O O CH3 CH3
3
镇痛药的分类
• 按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其
衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大
类。
• 按机理分为：阿片受体激动剂、混合的
激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、
阿片受体拮抗剂。
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第一节 吗啡及其衍生物
罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。
5
一、吗啡 （Morphine）
H3C N
15 12 14 13 5
原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
7
（2） 稳定性
a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定， 放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色， 生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
8
b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响
pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;
吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠等抗氧化剂。
是指作用于中枢神经系统，选择性地缓 解 或 消 除 痛 觉 的 阿 片 样 镇 痛 剂 （ Opioid agents）。
镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情 绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并 不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其 中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药 （Narcotic analgesics）。
一、吗啡喃类
二、苯吗喃类 三、哌啶类
四、氨基酮类
五、其他合成镇痛药物
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一、吗啡喃类（Morphinans）
CH3 N H CH3 N H
HO N-甲基吗啡喃
镇痛作用弱
左啡诺
吗啡的6倍
吗啡结构中去掉4, 5-醚键后称为吗啡喃，结构与 吗啡立体结构相同。吗啡E环对活性无影响 。
一、吗啡喃类（Morphinans）
方向合适的空穴，
与哌啶环相适应
啶的空间结构 , 而烃 基突出于平面的前方
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本章要求
• 熟悉镇痛药的分类
• 掌握吗啡的结构特征及其结构修饰的方法
• 掌握合成镇痛药的结构类型、结构特点及
代表药物
OH
O
OH
• • • 天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。 B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D 环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。 吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。
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吗啡的性质：
（1） 化学性质 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮
R1O
3 4
2
O7
6 5 13
HR N 2
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
11
吗啡分子的结构修饰
12
二、C3-OH的改造
可待因（ Codeine ）
可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗 啡为原料经甲基化反应制备。 可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但 遇光仍易变质，需避光保存。 可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临 床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。
13
二、C6-OH的改造
镇痛活性是吗啡的5倍
活性是吗啡的两倍 成瘾性更强
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三、17位结构修饰
将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链 烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性 最强的是N-β- 苯乙基去甲吗啡（ Nβ- phenylthylnormophine），镇痛 作用比吗啡强14倍左右。
烯丙吗啡（Nalorphine），具有激 动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可以 拮抗吗啡的全部生理作用，单独作 为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在 镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等 精神症状，不能用于临床。
•临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患 者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。
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哌替啶进行结构改造
N-取代基对活性影响不大
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2. 4-苯胺基哌啶类
O N CH3
丙酰胺结构 亲脂性高，能透过BBB
阿片μ受体激动剂
N CH2CH2C6H5
短时强效镇痛药
芬太尼
外科手术前后的止痛
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三、7，8位双键还原、14位羟基化
羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及 纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗 剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床 上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以
用作研究阿片受体的工具药。
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四、环加成修饰
• • • • 阿片的成分之一 双烯结构 镇痛活性 惊厥副作用
O N O OCH3 N CH2CH2 CH3 O N O OCH3 N O CH2CH2COCH3 N CH3 O N CH3 CH3
卡芬太尼
瑞芬太尼
OH
羟甲芬太尼
• 瑞芬太尼，丙酸甲酯结构，易水解，作用时间短， 无累积性阿片样效应，适用于诱导和维持全身麻醉 期间止痛、插管和手术切口止痛等（μ受体激动剂） • ~芬太尼 58倍
环佐辛
• 非那佐辛为μ受体激动剂， 10倍
• 喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动 /拮抗剂， 成瘾性很小
• 环佐辛镇痛及拮抗作用均较强
三、哌啶类
1. 4-苯基哌啶类
盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 代谢慢，不易水解，易积蓄，引发癫痫
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临床应用
•又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活 性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱， 呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。
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第二节 阿片受体及内源性配体 （自学）

阿片受体分型及其效应 μ、δ、κ
μ 受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的
主要原因。
δ 受体成瘾性小，镇痛作用也不明显
κ 受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明
显的致焦虑作用，有证据表明κ受体对μ受体介导的反应
有调节作用
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第三节 合成镇痛药
芬太尼的衍生物
O CH3 N OCH3 O N CH2CH2 N N C2H5 N N O CH3 OCH3 N S CH2CH2
N
阿芬太尼
舒芬太尼
• 阿芬太尼 ~25倍 • 舒芬太尼，四氮唑结构，治疗指数高，安全性好， ~600800倍 • 二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助麻醉
芬太尼的衍生物
CH2 N OH
激动－拮抗混合型药 物（拮抗性镇痛药） 阿片μ受体拮抗剂，阿 片κ受体激动剂 5倍 用于中重度止痛，麻
HO
布托啡诺
醉的辅助药物
二、 苯吗喃类（Benzomorphans）
CH3 N CH3 CH3 HO HO N CH3 CH3 HO CH3 N CH3 CH3
非那佐辛
喷他佐辛
五、吗啡类药物的构效关系
N 为镇痛活性的关键，
基本药效团
N
10 1 2 3 11 B 9
可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
R3 H
8 14
D
13
双键可被还原，活 性和成瘾性均增加
7
A
4
12
C
5 6
E
R 1O
Oቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
OR 2
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
激动/拮抗剂，成瘾性小
Morphine类似物的结构特征
+ NH
• • 平坦的芳环 碱性中心
– 碱性中心和平坦结构在同一 平面上 烃基突出于平面的前方。
O O
•
有哌啶类的空间结构
–
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三点结合的受体图象
平坦的结构 平坦的芳环
阴离子部位
碱性中心，碱性中
心和平坦结构在同 一平面上
有哌啶 或 类似于哌
第十八章 作用于阿片 受体的镇痛药
Analgesics
疼痛概述


疼痛：多种疾病的常见症状之一。
分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。

病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性
刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；
但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情
绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。
2
镇痛药
• 酯结构，两个手性
• 弱μ受体激动剂
• 成瘾性很小
• 适用于由慢性病引起 的疼痛 • 左旋体——镇咳
右丙氧芬
五、其他—— 环己烷衍生物
• 弱μ受体激动剂
OH H3CO CH2N(CH3)2
• 外消旋体 • 不抑制呼吸 • 不影响心血管系统
曲马朵
五、 其他——氨基四氢萘类
H3C HO NH2
地佐辛
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吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－
－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心， 作为催吐剂。
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结构改造
• 克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
1 12 11 8 14 15 10 9 16
RO
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加