常见化疗药物的使用顺序及机理

• 先顺铂，后氟尿嘧啶：顺铂作用于细胞膜， 阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细 胞内蛋氨酸生成，使细胞内活性叶酸生成 增加, 从而增加5-FU的抗肿瘤作用。
• 先异环磷酰胺，后顺铂：先用顺铂会加重 异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒 性。
• 先亚叶酸钙，后氟尿嘧啶：5-氟脲嘧啶抗肿 瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成 酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻碍 了DNA的合成。这个过程需要细胞内活性 型叶酸的参加，而体内活性叶酸的浓度较 低，如果从外部投予甲酰四氢叶酸，则可 以增加细胞内活性叶酸的浓度，从而增加5FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先 用亚叶酸钙，后用5-FU。静脉用亚叶酸钙2 小时达峰浓度，维持2小时，目前临床常用
• 先长春新碱，后门冬酰胺酶：
• 门冬酰胺酶會減少长春新碱在肝的清除率， 並且會提高长春新碱的肝与神经毒性。长 春新碱应在门冬酰胺酶之前12-24小时给药
• 先环磷酰胺，后阿霉素、5-氟脲嘧啶：
• 环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉 素阻碍DNA及RNA的合成，对S期最敏感， M期次之，G1期敏感性较差。5-氟脲嘧啶 是以干扰DNA的合成而起作用，对S期细胞 有作用。所以此方案应该先用环磷酰胺， 后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。
常见化疗药物的使用顺序及其 机理
化疗药物的类别
• 按药物的化学结构和来源 • 按作用机制
按药物的化学结构和来源
• 烷化剂 • 抗代谢药 • 抗生素 • 植物药 • 杂类 • 激素及内分泌药物
按作用机制
• 干扰核酸生物合成 • 直接影响DNA结构与功能 • 干扰转录过程和阻止RNA合成 • 干扰蛋白质合成与功能 • 影响激素平衡
• 先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：
• 甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿 嘧啶均会产生药理拮抗，但在使用甲氨蝶 呤4-6h后，再用氟尿嘧啶则可增加疗效。
• 序贯抑制：甲氨蝶呤 ----二氢叶酸还原酶抑 制剂 ，5-FU-----胸腺嘧啶合成酶抑制剂
FH2
DHFR
（二氢叶酸还原酶）
FH4+dUMP
（脱氧尿苷酸）
• 先伊立替康，后依托泊苷：若两者同时使 用则表现为拮抗效应. CPT-11可以增加细胞 内拓扑异构酶2mRNA的含量,导致肿瘤细胞 内拓扑异构酶2过度表达,使用拓扑异构酶2 抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强,因此临床上 要求CPT-11的使用先于VP-16。
• 先依托泊苷，后顺铂：VP-16的作用靶点是 DNA拓扑异构酶Ⅱ，抑制有丝分裂，使细 胞分裂停止于S期或G2期，属于细胞周期
TS
（胸腺嘧啶合成酶）
dTMP
（脱氧胸苷酸）
甲氨蝶 呤
5-Fu
• 先卡铂，后吉西他滨：卡铂后4h后用吉西 他滨疗效更好
• 先吉西他滨，后顺铂：顺铂会影响吉西他 滨的体内代谢过程，加重骨髓抑制。
• 先顺铂，后长春瑞滨：
• 长春瑞滨是通过阻滞微管蛋白聚合形成微 管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过 程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期， 因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主 要靶点是增殖细胞的DNA，使DNA分子链 内和链间交叉键联，因而失去功能不能复 制，属于细胞周期非特异性药物。这个方 案应用时应该先用顺铂，后用长春瑞滨。
• 代表药：强的松，他莫昔芬
周期非特异性药物
• 作用于细胞周期中的任何时相，对 整个增殖周期中的细胞均有杀灭作 用。
• 作用强而快，浓度依赖性 • 如：烷化剂，抗生素，铂类
周期特异性药物
• 主要作用于特异的细胞周期，杀灭 该时相的肿瘤细胞
• 作用弱而慢，时间依赖性 • 如：植物药，抗代谢药
联合化疗的应用基础
• 长春瑞滨溶于125ml生理盐水，短时(1520min)静脉输入,然后输入大量氯化钠冲洗 静脉。
• 依托泊苷在葡萄糖溶液不稳定，可形成细 微沉淀，用0.9%Nacl注射液稀释，浓度不 能超过0.25mg/ml。给药时间>30min
• 伊立替康滴注时间30--90min，活性代谢产 物SN-38在90min的CPT-11滴注完成之后一 小时内达到最高血药浓度。
• 生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少， G0期细胞较多，先用周期非特异性药物杀 灭一部分肿瘤细胞，使肿瘤细胞进入增殖 期再用周期特异性药物。
• 生长快的肿瘤先用周期特异性药物大量杀 灭处于增殖周期的细胞，减少肿瘤负荷， 随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤 细胞。
联合化疗的应用基础
同步化：先用周期特异性药物将肿瘤细 胞阻滞于某时相，再用作用于相应时 相的药物大量杀灭。
肿瘤细胞DNA的顺伤固定，增强乏氧 细胞敏感性 联用顺序：希美纳 800mg/m2溶于生理盐 水100ml，30min内滴完，qod（隔日一 次），每周三次
给药后1h内行放疗
放疗与紫杉醇
紫杉醇：特异性作用于M期细胞，细胞 周期停滞于G2/M期
放 疗：G2/M期细胞最敏感 联用顺序：先用紫杉醇
48h后行放疗
• 5-FU。半衰期短，静滴时间不得少于6~8个 小时。 培美曲塞只建议用0.9%Nacl溶液稀释至 100ml，静滴超过10min。
• 丝裂霉素在偏酸性溶液中易致开环水解， 迅速降解成无活性的物质，故应选用生理
溶媒
• 吡柔比星只能用5%葡萄糖注射液或注射水， 不能用0.9 %氯化钠注射液溶解,以免pH的 原因影响药效或产生浑浊。
• 盐酸多柔吡星脂质体(楷莱)在给药前用灭菌 注射器吸取所需量用250mL5 %葡萄糖注射 液稀释;除5%葡萄糖注射液外的其他稀释液 或任何抑菌剂都可能使其产生沉淀。
• 表柔比星 有研究表明表柔比星在葡萄糖溶 液中降解较快，以注射用水初溶， 0.9%Nacl进一步稀释为宜。
溶媒
• 紫杉醇脂质体（力朴素） 只能用5%葡萄糖 溶解，不可用生理盐水或其他溶液溶解、 稀释，以免发生脂质体聚集。
• 嵌入到DNA双链碱基之间，与 DNA结合成复合体，阻止RNA的 转录
• 代表药物：多柔比星（阿霉素）
干扰蛋白质合成与功能
• 抑制细胞中重要蛋白质（如微管蛋 白，拓扑酶等）的结构和功能，阻 止细胞分裂和增殖
• 代表药：长春新碱，依托泊苷，羟 基喜树碱，紫杉醇
影响激素平衡
• 应用某些激素或其拮抗剂抑制激素 依赖性肿瘤的生长
• 1.长春新碱使细胞停滞在M期，约6~8h后同 步进入G1期，环磷酰胺对G1期细胞杀伤作 用最强。联用顺序：先用VCR， 6~8h后再 用CTX临床应用。
• 先长春新碱，后博来霉素：实验和临床均 证明，先给 长春新碱后6小时再予博莱霉素， 可明显提高博来霉素疗效。
• 先长春新碱，后甲氨蝶呤：
• 1.长春新碱能将细胞阻滞在M期，以用药后 6-8小时最显著。故长春新碱给药后6-8小时 用甲氨蝶呤可明显增效。2.长春新碱能阻止 甲氨蝶呤从细胞内渗出而提高细胞内浓度。
特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性 药物，此方案应先用VP-16，后用DDP。
• 先紫杉醇，后铂剂：1.当顺铂在紫杉醇之前 给药时，AUC（药物的生物利用度）平均 最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机
体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和
顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当 使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450
所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起
紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 2.顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使 紫杉醇的清除率降低30%。
溶媒
• 吉西他滨只建议用0.9%Nacl溶液稀释，根 据药物的溶解性，重新溶解后吉西他滨浓 度不应该超过40mg/ml。延长输液时间和增 加给药频率都可能增加毒性，滴注时间 30min，溶媒的量的选择（100ml）。
干扰核酸生物合成
• 即抗代谢药：化学结构与核酸代谢 的必需物质相似，特异性干扰核酸 的代谢，阻止细胞分裂和增殖。
• 代表药物：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶， 阿糖胞苷
直接影响DNA结构与功能
• 结构中的活性基团与DNA分子形 成交叉联结，直接破坏其结构和功 能。
• 代表药物：环磷酰胺，顺铂，丝裂 霉素
干扰转录过程和阻止RNA合成
放疗与阿米福汀
阿米福汀 放疗防护剂 清除自由基，减少放射性损伤 在正常组织和肿瘤组织存在差异，迅速
进入正常组织，而进入肿瘤组织很慢 联用顺序：阿米福汀 200~300mg/m2溶于生
理盐水50ml 放疗开始前30min滴注，15min滴完
• 先阿霉素，后紫杉醇：
• 1.紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正 常分裂，而多柔比星对细胞M期和S期作用 最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如 果先用紫杉醇，杀灭了G2和M期，而S期还 会有肿瘤细胞分裂而来。2.紫杉醇會減少阿 霉素清除率，增加阿霉素心脏毒性和黏膜 炎。
Βιβλιοθήκη Baidu
• 先长春新碱，后环磷酰胺：
放疗与5-Fu
放疗：引起DNA断裂，大部分修复，少数 严重损伤导致细胞死亡 5-Fu：周期特异性药物，干扰DNA合成， 抑制放射性损伤的修复 联用顺序：先放疗
再用5-Fu
放疗与顺铂
顺铂：放疗增敏作用，增加自由基形 成，抑制损伤修复 联用顺序：先用顺铂，再放疗
放疗+PF同步化疗：先用顺铂， 再放疗， 再用5-Fu
溶媒
• 顺铂建议用氯化钠溶液稀释。低氯无氯的 环境中不稳定；低氯形成顺铂二聚体，加 重肾小管损伤。
• 奥沙利铂不能用氯化钠注射液溶解或其他 含氯化合物稀释。奥沙利铂在配置液体和 输注时应当避免接触铝制品,否则会产生黑 色沉淀和气体,降低药效。
放疗与希美纳
放射治疗：直接或间接损伤细胞DNA 希美纳：放疗增敏剂，将射线对乏氧