药物性肝损伤指南2015

GILI，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级
最少组成部分
年龄 性别 种族
评价
DILI诊断要素
尤其是与年龄相关疾病（如HEV） 尤其是与性别相关疾病（如PBC） 尤其是与之相关的疾病（结节பைடு நூலகம்，镰状细胞相关的胆道结石症，东方硬化性胆管炎）
药物或HDS的相关
伴随疾病
再激发是否出现 其他药物使用史 其他肝脏疾病史 饮酒史 暴露时间（潜伏期） 症状/体征 体格检查 药物和HDS产品
药物性肝损伤
重症医学科 2018年8月
背景
content
概述 诊疗 case1
定义
2014 ACG针对特异质型DILI 2015中国DILI指南
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由 各类处方或非处方的化学药 物、生物制剂、传统中药TCM、 天然药NM、保健品HP、膳食补 充剂DS及其代谢产物乃至辅料 等所诱发的肝损伤。
DILI治疗：针对病因
停用可疑药物——国际严重不良反应协会（iSAEC）2011


ALT≥5 ULN； ALP≥2 ULN，特别是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的 ALP升高； ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。
停用可疑药物——FDA2013年药物临床试验中DILI的停药原则
ACG Clinical Guideline 2014
病因
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 比例（%） 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 TCM所致DILI以中成药常见 单用药以雷公藤及土三七多见 抗肿瘤药物以化疗联用药多见 两类文献中，中草(成)药和保 健品引起的DILl均在20％左右 单独报道的药物多为何首乌、 菊三七、黄药子。


可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露（强/很低）
持续生化异常超过180天、需要评估是否存在CLD及慢性DILI时 （条件性/很低）
ACG Clinical Guideline 2014
content
概述 诊疗 Case
DILI治疗
Newsome PN, et al. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut. Published Online First. November 9, 2017.
特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症
如果再激发，再激发的时间 可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物） 慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌 过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周） 药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数 是否存在、起始时间、类型（疲劳，乏力，腹痛，恶心，尿黄，黄疸，黄疸，皮肤瘙痒，发热，皮疹） 发热，皮疹，肝大，肝触痛，慢性肝病体征 尤其注意在DILI出现的前六个月中使用的所有药物的列表
eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：
特殊类型：
肝窦阻塞综合征

ALT = 600 IU/L ALT ULN = 40 IU/L ALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L
临床类型：？ R = （600/40）/(150/100)
= 10 → 肝细胞损伤型
33%
12%
其他
ACG Clinical Guideline 2014 Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167 Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006:354:731-739 Abstracts of the 27th Annual Conference of APASL, March 14–18, 2018, New Delhi, India. O-DILI-06.
TCM：我国中医等传统民族医 药学理论

NM：现代医药理论和技术
Drug-Induced Liver Injury Guidelines Released by ACG. Medscape, June 18, 2014.
病因
涉及药物：1000余种 年发病率：
2002年法国13.9/10万， 2013年冰岛19.1/10万
因果关系评估方案
17
诊断流程
诊断流程
ACG Clinical Guideline 2014
DILI严重程度分级
2008美国FDA Senior MD提出的急性DILI严重程度分级
DILI严重程度分级
2009美国药物性肝损伤网(DILI Network)
DILI严重程度分级
2015中国DILI 分级
骆玲,张琼方,张大志.急性肝衰竭的治疗进展[J].临床肝胆病杂志,2018,34(2):438-443.
分类——病理
临床分型：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN）
肝细胞损伤型： R≥5 胆汁淤积型： R≤2 混合型： 2＜R＜5
77.5%
17.3% 5.2% 肝细胞损伤型 胆汁淤积型 混合型
ALT或AST＞8 ULN ALT或AST＞5 ULN，持续2周


ALT或AST＞3 ULN，且总胆红素＞2 ULN或INR＞1.5
ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的乏力、消化道症状，右上腹痛或压 痛，发热，皮疹和/或嗜酸性粒细胞>5%
ACG Clinical Guideline 2014
特别问题：
组成复杂，有害成分难确定 非处方药，上市前无严格安全评估，滥用明显
健康教育：中草药无毒、无害？
ACG Clinical Guideline 2014
NO！
与HDS相关的建议
建议8：应鼓励患者告知医生HDS应用史，同时提醒患者膳食补充剂 并不像处方药那样经过严格的安全性和有效性检验（强/低） 建议9：对疑似HDS引起的肝损伤，可采用与DILI相同的方法进行诊 断，即必须通过详细的病史采集及合适的实验室检查和肝胆影像检 查除外其他原因引起的肝损伤。如果排除了其他病因，且近期有应 用HDS史，则有助于做出HDS引起肝损伤的诊断（强/低） 建议10：疑似HDS肝损伤时，应停用所有HDS，并监测肝损恢复情况 （强/低）
DILI治疗：针对机制
固有型：
促排出：洗胃、导泻、血液净化 解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）
代谢特异质型：
促排出：血液净化 解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）
免疫特异质型：
抗免疫：糖皮质激素
ACG Clinical Guideline 2014;
DILI治疗：针对机制
实验室检查结果
病毒性肝炎血清学检查 自身免疫性肝炎血清学检查 影像学检查 病理（若有） 洗脱（去激活）时间 临床预后
首次出现肝生化异常的时间，肝生化，噬红细胞计数
Anti-HAV IgM，HBsAg、anti-HBc IgM，anti-HCV，HCV RNA ANA, 抗平滑肌抗体，IgG 超声±多普勒，CT，or MRI±MRCP 活检时间与转氨酶升高以及出现时间之间的关系 肝生化随访 痊愈、移植、死亡及其时间


ACG Clinical Guideline 2014
DILI与草药和膳食补充剂 （herbal and dietary supplements, HDS）
HDS所致DILI：


所占比例：国外16%-20%；国内20%-50%（住院患者）
涉及药品：健美保健品（常含有促蛋白合成类固醇成分） 减肥保健品（可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分） 中草药及自然植物（吡咯烷生物碱、土三七或何首乌等）
肝毒性是上市药品撤市的 主要原因之一

2015中国急性DILI约占ALI 住院20%，TCM 46.9%
9%
2%
12%
32%
肝毒性 心血管事件 室性心动过速 血液系统风险 神经毒性

占ADR比例：10%-15% 急性肝炎病因：10%以上 AHF病因：10%-25%（美国50%） 不明原因肝损伤病因：50岁以 上患者多见
演变：
15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
ACG Clinical Guideline 2014.
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概述 诊疗 case1
诊断：因果判定
Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
DILI诊断：因果判定
Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
5
病因
阿莫西林克拉维酸 异烟肼 复方磺胺甲噁唑 氟喹诺酮类 大环类酯类 呋喃妥因
60% 以上
米诺环素 抗癫痫药 苯妥英钠
卡马西平
拉莫三嗪 丙戊酸钠
镇痛药 ACG Clinical Guideline 2014
病因
免疫调节剂
硫唑嘌呤 草药和膳食补充剂 促蛋白合成类固醇 吡啶生物碱
甲氨蝶呤 别嘌呤醇 胺碘酮 吸入麻醉药 柳氮磺胺吡啶 质子泵抑制剂
ACG Clinical Guideline 2014
DILI诊断相关建议
建议3：关于肝活检的时机


怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（强/低）
停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能 恶化的征像（强/很低） 停用可疑肝损伤药物后，肝细胞损伤型DILI患者在发病后3060天ALT下降仍未超过峰值的50%、胆汁淤积型DILI患者在发病 后第180天ALP下降仍未超过峰值的50%（强/很低）
保持水电解质酸碱平衡 保持肠道微生态平衡 适度营养 维护重要器官功能
32
DILI治疗相关建议
建议4：除非原发疾病威胁患者生命且无其他合适替代药物，应禁止 避免肝损伤药物再暴露，尤其是初始肝损时转移酶显著升高者（如 ＞5 ULN，符合Hy’s法则或有黄疸）（强/低） 建议5：对疑似DILI患者，尤其是肝脏生化指标上升迅速或有肝功能 异常的证据时，应立即停用可疑肝损伤药物（强/低） 建议6：对IDILI，无论是否伴ALF，尚无确定的治疗药物。但对伴有 早期ALF的成人患者，可考虑应用NAC，其安全性良好，一些证据显 示对伴有早期肝昏迷的患者有效（条件性/低） 建议7：不建议NAC用于儿童严重DILI患者（强/低）

ACG Clinical Guideline 2014
DILI诊断相关建议
建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者


所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病 （强/低）
腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆 汁性肝硬化（PBC）的血清学检测（强/低） 内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结 石、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤者（强/很 低）
多烯磷脂酰胆碱
膜修 复
NAC、还原型谷胱甘肽 （GSH）、硫普罗宁、水飞 蓟素、五味子
联苯双指及衍生物
降酶
抗氧 化
护肝
茵栀黄、门冬氨酸钾镁 熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸
退黄 利胆
抗炎
甘草甜素类、糖皮质激素
31
DILI治疗：其他
肝衰竭
人工肝：解毒/合成/平衡 肝移植 防治并发症
对症支持治疗
镇静和神经精神药物
2.6
8
危因
耐受性、适应性、易感性
遗传因素 宿主因素 非遗传因 素 化学性质 相互作用 饮酒 女性 PTU 妊娠 基础疾病 高龄
危险因素
药物因素 环境因素
机制
消化系统：门静脉高压、
HE、肝肾综合征
神经系统：ICP升高/脑水
肿、HE
心血管/肾脏：AKI
呼吸系统：ARF
R ≠ 600/150 = 4 → 混合型
ACG Clinical Guideline 2014.
分类——病理
分类——病程
急性：病程＜6月 慢性：病程≥6月

13.6% 急性 慢性
86.4%
肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病的相关症状和体征（腹水、
肝性脑病、门脉高压、凝血异常）未恢复至发病前水平
ACG Clinical Guideline 2014
23
DILI诊断相关建议
建议1：对疑似肝细胞型或混合型DILI患者


应采用标准血清学方法，并检测HCV RNA，排除急性甲型、乙 型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强/很低）
不建议常规检测抗-HEV-IgM，因为目前的商业试剂不够稳定； 但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床线索时，应考虑检测 （强/很低） 已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿 大，应除外急性CMV、EBV及HSV感染（强/很低） 若有相关临床表现，应排除Wilson’s病和Budd-Chiari综合征 （强/低）