CKD-MBD规范治疗

1,25(OH)2D3 Calcitriol (pg/mL)
40 30 25 20 10
target
300
200
target
100 70
0 105 95 85 75 65 55 45 35 25 15 eGFR (mL/min/1.73 m2)
Martinez et al. NDT 1996;11:22-28.
1. 2. 3.
骨骼形成、矿物质代谢 细胞膜磷脂构成 线粒体代谢的能量传递（ATP)
磷的摄入
磷几乎存在于所有食物中。以美国饮食为例， 平均每日饮食中含有磷酸盐1000 ~ 1400mg 食物当中只有60%~70%的磷被吸收，每日 800mg左右，即每周约有5000mg的磷进入 到细胞外液中。
磷的排泄
慢性肾脏病钙代谢异常
与磷相似，在整个CKD过程至GFR降到 30ml/ min/1.73m2时，血钙水平一般维持 在正常水平，但是代价是甲状旁腺亢进。 在CKD晚期，骨化三醇水平不足以维持肠 道对钙的吸收，即钙吸收减少。此时，多 数CKD3-4期的患者，肾小管会最大程度 重吸收钙，尿钙排出量很低。
甲状旁腺激素生理学
PTH的分泌受到低钙血症、高磷血症和 骨化三醇缺乏的刺激。细胞外离子钙浓 度是最重要的影响因素 上述三种因素在CKD患者都存在，但早 期出现的高磷血症是导致PTH升高的首 要因素
CKD患者PTH的变化
N=150 CKD Stage 1 5.6 million Stage 2 5.7 million Stage 3 7.4 million Stage 4 300,000 400 iPTH (pg/mL)
肾性骨营养不良的定义、评估和分类 2006年KDIGO权威论述
2003年KDIGO成立 2005年9月于西班牙马德里市召开了“肾性骨 营养不良定义、评估和分类 研讨会” 任务： 1、制定肾性骨病临床实用的定义及分类 2、制定肾性骨营养不良统一的组织学评估方 法和分类 3、对能帮助判断矿物质及骨代谢紊乱的血清 标志物及影像学检查进行评价
慢性肾脏病磷代谢异常
随着CKD的进展，机体会达到一个新 的稳态，即血磷水平和PTH水平轻度 增高的状态。 当GFR下降至25~30 ml/min/1.73m2， 大多数患者可出现单纯性高磷血症。
磷与PTH
肾功能减退后通过PTH水平的上升来保 持磷水平的正常，这是继发性甲状腺机 能亢进发生的主要机制。 Slatopolsky等人通过肾切除狗的CKD 模型当中发现的：
高磷血症及其调节
血磷升高
PTH
1α 羟化酶活性
FGF-23
1,25(OH)2D升高
1,25(OH)2D下降
肾脏磷排泄
刺激
抑制
CRF高血磷的危害
高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生，PTH 基因表达，促PTH分泌增加 高血磷抑制肾脏1-a羟化酶活性，拮抗1， 25（OH）2D3对PTH的抑制作用 高血磷可使钙磷乘积增高，软组织钙化 危险增加
Moe S,et al.Kidney Int,2006,69,1945-1953
肾性骨营养不良的定义、评估和分类 2006年KDIGO权威论述
会议推荐： 1、“肾性骨营养不良”（renal
steodystrophy）
是经骨组织形态学检查，在测定骨转 换（T） 、骨矿化（ M）及骨容量 （V）指标基础上，对慢性肾脏病骨 病变进行的病理诊断
Martinez I,Saracho R,et al.NDT 1996,11 Suppl 3:22-28
1,25(OH)2D3的变化
N=150 CKD Stage 1 5.6 million Stage 2 5.7 million Stage 3 7.4 million Stage 4 300,000 400 iPTH (pg/mL)
慢性肾脏病钙代谢异常
正常人每日钙摄入量2500mg 透析患者钙代谢 摄入 饮食钙500mg/日+含钙磷结合剂1500mg/日=2000mg 约18-20%的钙由肠道吸收，吸收的钙量为400mg/日。 透析 血透 4小时2.5mEq/L钙浓度透析液透析会吸收50mg。 腹透 2.5mEq/L钙浓度腹透液会有轻度钙丢失。 因此透析患者每日吸收钙量为350-450mg。 排出 粪便和汗液每日排出钙量为150-250mg 有残余尿，每日50-100mg 透析患者会出现正钙平衡（350-450mg入，220-350mg出） 在应用大多数形式的维生素D的患者，肠道吸收钙量会增加，所以总 钙摄取量也会增加。
CKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢
GFR（ml/min/1.73m2） ≥90 磷代谢紊乱 继发甲旁亢 1,25 （OH） 2D3 钙代谢紊乱 89-60 磷潴留 PTH 可能↑ 可能降低 59-30 29-15 <15 ---------------高磷血症--------------------------PTH 升高-----------------------------降低----------------可能低钙血症 低钙血症
甲状旁腺激素生理学
PTH是体内维持血钙稳态的主要激素，总的效应是升 高血钙和降低血磷水平。摘除实验动物的甲状旁腺后， 血钙浓度逐渐降低，而血磷含量则逐渐升高，直至动 物死亡。在人类，如在甲状腺手术中不慎误将甲状旁 腺摘除，可引起严重的低血钙，神经和肌肉的兴奋性 异常增高，可发生手足搐搦，严重时可引起呼吸肌痉 挛而造成窒息。 PTH维持钙的稳态的机制包括：1）增加骨骼中矿物质 溶解，释放钙和磷；2）增加肾脏对钙的重吸收和磷的 排泄；3）增加肾脏1α羟化酶的活性；4）通过对合成 骨化三醇的正性作用间接增加胃肠道对钙和磷的吸收。
CKD-MBD生物化学改变之二 钙代谢
正常钙代谢
成年人体内钙主要存在于骨骼（99%）、软组织 （0.6%）及细胞外液中（0.1%） 血钙浓度为2.25~2.75mmol/L，范围很窄 正常人血清钙包括 结合钙，蛋白结合钙，占40~45% 离子钙，占40-50%，生理学活性部分， 正常人离子钙浓度1.25~1.5mmol/L 络合钙，如碳酸钙、磷酸钙、枸橼酸钙 等，占5~10%
慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常
慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常
CKD-MBD概念及由来 CKD-MBD生物化学改变 CKD-MBD肾性骨病 CKD-MBD的血管钙化 CKD-MBD的治疗
CKD-MBD概念
以往用语： “肾性骨病”和“肾性骨营 养不良”，未能很好地包含钙、磷代谢 紊乱的内容。 2005年在国际肾脏病一体化治疗协调委 员会（K/DIGO）召开的矿物质代谢及 其骨病的会议上提出统一用语为“慢性 肾脏病的矿物质和骨代谢异常” （Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD）。
CKD-MBD生物化学改变之四 甲状旁腺素
甲状旁腺素（PTH）
甲状旁腺素（parathyroid gland，PTH） 是含有84个氨基酸残基的直链多肽，分 子量为9500，其生物活性取决于氨基端 的第1-27位氨基酸残基。 正常人血浆PTH的浓度为10-50ng/L， 半衰期为20-30min。PTH主要在肝内水 解灭活，其代谢产物经肾排出体外。
肾性骨营养不良的定义、评估和分类 2006年KDIGO权威论述
2.“慢性肾脏病-矿物质及骨异常”（chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)
CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿 物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：
1.生化改变：钙、磷、PTH和VitD代谢异常。 2.肾性骨病：骨的转换、矿化、容量、线性生长 或强度的异常。 3.异位钙化：血管或其他软组织的钙化。
几乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3 由粪便排出。 绝大多数无机磷能够自由被肾小球滤过， 约70~80%会被近曲小管重吸收，这里是 肾脏磷排泄的最基本的调节点，其余 20~30%在远曲小管重吸收。 当肾脏排磷减少时粪便排磷就会增加。
慢性肾脏病磷代谢异常
当肾小球滤过率下降至50~60ml/min/1.73m2 时，肾脏对磷的清除功能开始下降。 尽管磷水平在CKD3~4期（GFR 30~60 至 15~30ml/min/1.73m2）的患者中可维持在正 常范围内，血清磷水平也在不断攀升 当GFR 在50和30ml/min/1.73m2之间维持血磷 水平正常（尽管可能在上升过程中）是以持续 增高的PTH水平为代价的。
正常磷代谢
正常成人体内磷储备为400-800g
85%在骨骼中以羟磷灰石的形式存在 14%在细胞内存在 1%存在于细胞外 血磷正常值范围，2.5~4.5mg/dl(0.81-1.45 mmol/L)。婴儿磷水平最高，年龄增长血磷 水平逐渐下降，至成年后稳定。 血液中磷 200mg左右
正wenku.baidu.com磷代谢
血清中测得磷的高低只是机体磷储存当中一 小部分的反映，不能完全代表全身磷储备的 状态。磷和磷酸盐通常可以互指，但是通常 磷包含了两种血清无机离子的形式，HPO42和H2PO4-. 磷参与许多重要的生理活动，包括
成纤维细胞生长因子23(FGF-23)
成纤维细胞生长因子家族的一员，分子量 32,000db，主要产生于肾组织、骨细胞、成骨 细胞 FGF-23促进肾脏对磷的排泄通过①直接作用 于近曲小管，较少磷的重吸收；②间接作用是 抑制1-a羟化酶，减少VitD3的合成，减少磷的 重吸收。 在慢性肾功能不全患者出现FGF-23的升高， 往往伴随着磷和PTH水平的升高
1.
2.
接受正常磷水平饮食的动物，磷排泄分数 轻度增加，而PTH水平增加20倍 接受低磷饮食的动物，磷排泄分数没有增 加，PTH水平亦没有增加。
肾脏磷排泄的调节
肾脏磷排泄受到血磷变化的敏感调节，既往认 为PTH、VitD是调节钙磷代谢的主要激素，但 是近年来对某些先天或后天低磷血症的罕见疾 病的研究发现存在着PTH、VitD以外的调节血 磷的物质，统称Phosphatonin(磷调素) 分泌型曲连蛋白4(s FRP-4) 细胞外基质磷糖蛋白(MEPE) 成纤维细胞生长因子23(FGF-23)
Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.
慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱
CKD-MBD概念及由来 CKD-MBD生物化学改变 磷 钙 维生素D 甲状旁腺激素 CKD-MBD肾性骨营养不良 CKD-MBD的血管钙化 CKD-MBD的治疗
CKD-MBD生物化学改变之一 磷代谢
1,25(OH)2D3 Calcitriol (pg/mL)
40 30 25 20 10
target
300
200
target
100 70
0 105 95 85 75 65 55 45 35 25 15 eGFR (mL/min/1.73 m2)
Martinez et al. NDT 1996;11:22-28.
K/DOQI & KDIGO
透析病人生存质量指导（Kidney/Dialysia disease outcome quality initiative, K/DOQI) 美国肾脏基金会 （NKF) 全球改善肾脏病的预后（Kidney disease: improving global outcome, KDIGO) 是一个全球性的非营利性的基金会，致力于改善世界 各地的肾脏疾病患者的护理和成果。 成立于2003年， 作为一个独立注册的非营利基金会由国际板块创建， 是由NKF管理，通过世界各地促进协调，合作和一体 化的措施，制定和实施临床实践指南，来改善肾脏疾 病的患者的治疗和预后
——从CKD第3期即需监测iPTH及血清钙、磷变化
K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in CKD ，2002
CKD-MBD生物化学改变之三 维生素D
肾脏病与维生素D代谢
概念 前体及活性维生素D 来源 皮肤 食物 VitD 1-a羟化酶 1,25(OH)2D, 1-a羟化酶主要由肾脏近曲小管产生，因 此慢性肾脏病患者必然出现1-a羟化酶的 缺乏，进入导致活性维生素D的缺乏
CKD病程与活性维生素D的关系