一般杂质的检查方法
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常用方法有： – 热重分析（Thermogravimetric analysis，TGA） – 差热分析（Differential thermal analysis，DTA） – 差示扫描量热法（ differential scanning calorimetry，DSC）
热重分析（TGA）
是物测质量在物相质变在（加失热去过结程晶中水的，质热量分变解化等，）并时从保这持 种质温吸变 量度附化 变水不来 化失变研 的去，究 反为热物应渐重质。进曲在过线加程呈热；台过结阶程晶状中水。所失产去生在的特具定有温
56
38.35 44/146=0.3014 +
0.1233+0.1918=0.6165
差示扫描量热法（DSC）
在分析过程中保持供试品与参比物的温度相同， 测定维持在相同温度时所需的能量差随温度的 变化。
DSC是以热流差或温度差为纵座标，温度或时间 为横座标，峰的位置、形状、数目与物质的性 质有关，可用于物质的鉴别，晶型鉴别、纯度 检查、熔点、水分等测定。
方记度速法录度，样：发快品将生，质样突适量品跃用随置，于温热可贵度天以重的平区药变中分品化，。的，按本干即一法燥热定样失重速品重曲度用测线升量定。温少。，，
WA
B
W1
反应区间= Tf – Ti
C 减失重量=W1-W2 W2
Ti Tf
T
差热分析（DTA）
在DTA曲线中，
化学变化峰形较宽，
基于药物在加热过程中，由物于理发变生化上峰述形物尖理锐或。
化学变化，同时拌随着吸热因或此放，热根，据势峰必形影、响
温度，通过测定供试品与惰峰性数参目比及物峰质位之置间，温
差随温度或时间的变化。典可型对的药差物热定曲性线，如估下：
测纯度。
放热峰
+
△T
－ 外推起始点
（与熔点相当）
峰宽
峰高 吸热峰
T
例 草酸钙（CaC2O4·H2O）的TG和DTA曲线
失H2O
分解出CO
八． 残留溶剂测定法
定义——指原辅料药物、制剂在生产制备 过程中使用的，但未完全去除的有机溶剂。
ChP（2005）根据ICH要求, 按毒性程度， 将规定限量的有机溶剂分为四类： –第一类（应避免使用） –第二类（应限制使用） –第三类（GMP或其他质量要求限制使用， 限量一般为0.5%） –第四类（尚无足够毒理学资料）
测定方法
采用气相色谱法测定含量 第一法——毛细管柱顶空进样等温法 第二法——毛细管柱顶空进样程序升温法 第三法——溶液直接进样法
恒重操作——在干燥至恒重的第 方法——将样品（研二细次）及平以铺后于各扁次称称量重瓶均中应，在厚规定
度＜5mm。干燥时间一温般度在下达干到燥指1小定时温后度进（行10。5℃） 后干燥数小时，称重，再干燥，直至恒重。
易吸潮或发生相变达不到恒重的药物——采用一 定温度下干燥一定时间所减失重量代表干燥失重。
其中五氧化二磷吸水效力最 强，但P2O5吸水后产生 H3PO4，若样品对酸不稳定， 可能会受影响。
样品
减压干燥法与恒温减压干燥法 • 本法适用于mp低，受热不稳定及难除去
水分的药物。减压干燥时可用减压干燥 器或恒温减压干燥箱，一般压力 ﹤2.67KPa [20mmHg]，温度60℃。
通常分析一个药物时，干燥失重与含量测
△T
TG曲线
100 300
500
700
900
分解出CO2温度Fra bibliotekDTA曲线
1.0g CaC2O4·H2O在加热过程中的反应
分子式 分子量 % M
失重
CaC2O4·H2O 146 100 0
CaC2O4
128 87.67 18/146=0.1233
CaCO3 CaO
100 68.49 28/146=0.1918 + 0.1233=0.3151
第二节 一般杂质的检查方法 (续）
六． 炽灼残渣（Residue on ignition）
定义：炽灼残渣也称硫酸盐灰分，系指药物 （多为有机药物）经加热灼烧至炭化，再加硫 酸适量并高温炽灼至完全灰化后遗留的金属氧 化物或其硫酸盐。
方法：供试品置恒重的坩埚中，缓缓炽灼至炭 化，放冷后加硫酸湿润，低温加热至硫酸蒸气 除尽后，于高温（700～800℃）炽灼至完全灰 化，放冷，称重，再炽灼至恒重。
限量一般控制在0.1-0.2%，取样量为1-2g。
注意
遗留的炽灼残渣需留作重金属检查时， 炽灼 温度应控制在500-600C
炽灼至恒重的第二次称重应在规定温度继续炽 灼30分钟以上。
恒重——连续二次称重重量差＜0.3mg。 含氟、钠药物对磁坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。
七． 干燥失重（Loss on drying）
膏状物——与洁净粗砂粒搅匀后干燥至恒重（干 燥过程中搅拌数次，使水分挥发）。
含水量大且mp低的样品——先在低温下除去大部 分水，再升温至规定温度，干燥至恒重。如：硫 代硫酸钠的水分测定
干燥剂干燥法
本法适用于受热易分解或易升华的药物。 将样品置干燥器内干燥至恒重。
常用干燥剂有：
硅胶、硫酸、无水氯化钙、 五氧化二磷等。
是指药物在规定的条件下经干燥后所减失的重 量。主要指水分，也包括其他挥发性杂质。测 定方法有： • 常压恒温干燥法——用于受热较稳定的药物 • 减压干燥法与恒温减压干燥法——适用于mp 低，受热不稳定及难除去水分的药物 • 干燥剂干燥法——适用于受热分解或易升华 的药物 • 热分析法
常压恒温干燥法
例 无味氯霉素
B晶型
（B+A）混合晶型
85℃
90℃
低共熔杂质的分析
• DSC和DTA还可用于低共熔杂质（能与药物形成低共 熔混合物的杂质）的分析。
• 当药物中低共熔杂质量增加时，样品的熔点降低， 当两者量达到一定比例时（即低共熔混合物组成）， 熔点最低。加热该混合物到最低共熔点时，体系温 度不变，继续加热至杂质完全熔出，温度升高。杂 质浓度与特定温度时已熔化供试品的分数成反比， 因此，根据样品熔点的降低可以测定其中杂质的量。
定应同时进行，然后根据干燥失重%，将样品 折算成干燥品，再计算含量。
热分析法（Thermal analysis）
热分析法是指在程序控制温度下，测量物质的物理、 化学变化与温度关系的一类技术。
研究物质在受热过程中发生的晶型转变、熔融、蒸 发、脱水等物理变化或热分解、氧化等化学变化， 以及伴随发生的温度、能量或重量改变的方法。
热重分析（TGA）
是物测质量在物相质变在（加失热去过结程晶中水的，质热量分变解化等，）并时从保这持 种质温吸变 量度附化 变水不来 化失变研 的去，究 反为热物应渐重质。进曲在过线加程呈热；台过结阶程晶状中水。所失产去生在的特具定有温
56
38.35 44/146=0.3014 +
0.1233+0.1918=0.6165
差示扫描量热法（DSC）
在分析过程中保持供试品与参比物的温度相同， 测定维持在相同温度时所需的能量差随温度的 变化。
DSC是以热流差或温度差为纵座标，温度或时间 为横座标，峰的位置、形状、数目与物质的性 质有关，可用于物质的鉴别，晶型鉴别、纯度 检查、熔点、水分等测定。
方记度速法录度，样：发快品将生，质样突适量品跃用随置，于温热可贵度天以重的平区药变中分品化，。的，按本干即一法燥热定样失重速品重曲度用测线升量定。温少。，，
WA
B
W1
反应区间= Tf – Ti
C 减失重量=W1-W2 W2
Ti Tf
T
差热分析（DTA）
在DTA曲线中，
化学变化峰形较宽，
基于药物在加热过程中，由物于理发变生化上峰述形物尖理锐或。
化学变化，同时拌随着吸热因或此放，热根，据势峰必形影、响
温度，通过测定供试品与惰峰性数参目比及物峰质位之置间，温
差随温度或时间的变化。典可型对的药差物热定曲性线，如估下：
测纯度。
放热峰
+
△T
－ 外推起始点
（与熔点相当）
峰宽
峰高 吸热峰
T
例 草酸钙（CaC2O4·H2O）的TG和DTA曲线
失H2O
分解出CO
八． 残留溶剂测定法
定义——指原辅料药物、制剂在生产制备 过程中使用的，但未完全去除的有机溶剂。
ChP（2005）根据ICH要求, 按毒性程度， 将规定限量的有机溶剂分为四类： –第一类（应避免使用） –第二类（应限制使用） –第三类（GMP或其他质量要求限制使用， 限量一般为0.5%） –第四类（尚无足够毒理学资料）
测定方法
采用气相色谱法测定含量 第一法——毛细管柱顶空进样等温法 第二法——毛细管柱顶空进样程序升温法 第三法——溶液直接进样法
恒重操作——在干燥至恒重的第 方法——将样品（研二细次）及平以铺后于各扁次称称量重瓶均中应，在厚规定
度＜5mm。干燥时间一温般度在下达干到燥指1小定时温后度进（行10。5℃） 后干燥数小时，称重，再干燥，直至恒重。
易吸潮或发生相变达不到恒重的药物——采用一 定温度下干燥一定时间所减失重量代表干燥失重。
其中五氧化二磷吸水效力最 强，但P2O5吸水后产生 H3PO4，若样品对酸不稳定， 可能会受影响。
样品
减压干燥法与恒温减压干燥法 • 本法适用于mp低，受热不稳定及难除去
水分的药物。减压干燥时可用减压干燥 器或恒温减压干燥箱，一般压力 ﹤2.67KPa [20mmHg]，温度60℃。
通常分析一个药物时，干燥失重与含量测
△T
TG曲线
100 300
500
700
900
分解出CO2温度Fra bibliotekDTA曲线
1.0g CaC2O4·H2O在加热过程中的反应
分子式 分子量 % M
失重
CaC2O4·H2O 146 100 0
CaC2O4
128 87.67 18/146=0.1233
CaCO3 CaO
100 68.49 28/146=0.1918 + 0.1233=0.3151
第二节 一般杂质的检查方法 (续）
六． 炽灼残渣（Residue on ignition）
定义：炽灼残渣也称硫酸盐灰分，系指药物 （多为有机药物）经加热灼烧至炭化，再加硫 酸适量并高温炽灼至完全灰化后遗留的金属氧 化物或其硫酸盐。
方法：供试品置恒重的坩埚中，缓缓炽灼至炭 化，放冷后加硫酸湿润，低温加热至硫酸蒸气 除尽后，于高温（700～800℃）炽灼至完全灰 化，放冷，称重，再炽灼至恒重。
限量一般控制在0.1-0.2%，取样量为1-2g。
注意
遗留的炽灼残渣需留作重金属检查时， 炽灼 温度应控制在500-600C
炽灼至恒重的第二次称重应在规定温度继续炽 灼30分钟以上。
恒重——连续二次称重重量差＜0.3mg。 含氟、钠药物对磁坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。
七． 干燥失重（Loss on drying）
膏状物——与洁净粗砂粒搅匀后干燥至恒重（干 燥过程中搅拌数次，使水分挥发）。
含水量大且mp低的样品——先在低温下除去大部 分水，再升温至规定温度，干燥至恒重。如：硫 代硫酸钠的水分测定
干燥剂干燥法
本法适用于受热易分解或易升华的药物。 将样品置干燥器内干燥至恒重。
常用干燥剂有：
硅胶、硫酸、无水氯化钙、 五氧化二磷等。
是指药物在规定的条件下经干燥后所减失的重 量。主要指水分，也包括其他挥发性杂质。测 定方法有： • 常压恒温干燥法——用于受热较稳定的药物 • 减压干燥法与恒温减压干燥法——适用于mp 低，受热不稳定及难除去水分的药物 • 干燥剂干燥法——适用于受热分解或易升华 的药物 • 热分析法
常压恒温干燥法
例 无味氯霉素
B晶型
（B+A）混合晶型
85℃
90℃
低共熔杂质的分析
• DSC和DTA还可用于低共熔杂质（能与药物形成低共 熔混合物的杂质）的分析。
• 当药物中低共熔杂质量增加时，样品的熔点降低， 当两者量达到一定比例时（即低共熔混合物组成）， 熔点最低。加热该混合物到最低共熔点时，体系温 度不变，继续加热至杂质完全熔出，温度升高。杂 质浓度与特定温度时已熔化供试品的分数成反比， 因此，根据样品熔点的降低可以测定其中杂质的量。
定应同时进行，然后根据干燥失重%，将样品 折算成干燥品，再计算含量。
热分析法（Thermal analysis）
热分析法是指在程序控制温度下，测量物质的物理、 化学变化与温度关系的一类技术。
研究物质在受热过程中发生的晶型转变、熔融、蒸 发、脱水等物理变化或热分解、氧化等化学变化， 以及伴随发生的温度、能量或重量改变的方法。