乙肝防治指南与实践

α 干扰素 (IFNα ) α
•优势 优势 抗病毒和调节免疫双重作用机制 确定的治疗时间 HBeAg转换率高 转换率高， HBeAg转换率高，取得疗效持久 对疾病转归和无并发症生存的积极影响 无病毒变异 •不足 不足 一周3 一周3次皮下给药 副作用较多 不能用于失代偿性肝硬化
普通干扰素治疗结果的Meta分析
乙肝防治指南与实践
侯金林 教授 南方医科大学附属南方医院
治疗进展
• 新药物的研发带来治疗的巨大进展，这些药物在安
全性、疗效以及耐药性方面各具特点
IFN 1992 LAM 1998 ADV 2002
• 实验室诊断方面亦活跃进展
血清学 HBV DNA (杂交) HBV DNA (PCR)
• 治疗方案必须随诊断、监控以及治疗方面的变化而
• 2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg HBsAg和 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA阳性 HBeAg持续阴性 阳性， 持续阴性， HBe阳性或阴性 阳性或阴性， DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性， 血清ALT持续或反复异常， ALT持续或反复异常 血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝 炎病变。 炎病变。
27%
74/271
患者 (%)
20
19%
52/272
10
9%*
8/87
11%** 0%
8/74 0/52
0
派罗欣® + 安慰剂
派罗欣® + 拉米夫定
拉米夫定
Lau et al. NEJM.352;26:2682-95.
*亚洲人 / 白种人 亚洲人3 白种人5 亚洲人 **亚洲人 / 白种人 亚洲人5 亚洲人 白种人3
IFNα-治疗 无治疗对照
40 33 30
37
患者 患者%
20 12 10 0 7.8 1.8
17
HBsAg 转阴
HBeAg 消失
HBV DNA <106 cp/mL
Wong et al. Annals Int Med 1993
患者主要感染HBV A基因型
对干扰素Meta研究的再分析： 研究的再分析： 对干扰素 研究的再分析 亚洲人群和欧美人群的疗效比较
欧美人群
60
4.5–18 MIU for 12–52 wks 2-12 months f/u
亚洲人群
2.5–10 MIU for 12–24 wks 6 months f/u
44% Patients (%)
40
44% 33% 24% 26% 19% 22% 17% 12% 12%
422
20
25
17
16
联合应答(combined response) 联合应答
HBeAg阳性慢 1．完全应答 (complete response, CR) HBeAg阳性慢 性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， ALT恢复正常 性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检 (PCR法 HBeAg血清学转换 血清学转换； HBeAg阴性慢 测不到 (PCR法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢 性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， ALT恢复正常 DNA检测 性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测 (PCR法 不到 (PCR法)。 2．部分应答 (partial response, PR) 介于完全应答 与无应答之间。 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 阳性慢性乙型肝炎患者， 与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗 ALT恢复正常 恢复正常， 拷贝/ml 但无HBeAg /ml， 后ALT恢复正常， HBV DNA <105 拷贝/ml，但无HBeAg 血清学转换。 血清学转换。 (non3．无应答 (non- response, NR) 未达到以上应答者。 未达到以上应答者。
23
54
79
208
0
Overall range
1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001
直接对比干扰的II期研究显示 在3项主要指标上派罗欣均优于普通干扰素
IFN 4.5 MIU tiw
HBeAg转阴率 HBeAg转阴率 (%)
40 35 30 25 20 15 10 5 0
34%
36%
36%
25%
25%
25%
n=143 n=51
HBeAg转阴率 转阴率
n=143 n=51
HBVDNA转阴率 转阴率
一般适应证包括： 一般适应证包括： (1)HBV 拷贝/m (HBeAg阴性者为 (1)HBV DNA ≥105 拷贝/m l (HBeAg阴性者为 拷贝/ml) ≥104 拷贝/ml) (2)ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应 (2)ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应 ≤10×ULN，血总胆红素水平应<2 ULN； <2× ≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN； ULN，但肝组织学显示Knodell (3) 如ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell ≥4， ≥G2炎症坏死 炎症坏死。 HAI ≥4，或≥G2炎症坏死。
(二) 乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果 • 1．代偿期肝硬化 一般属Child ChildA级 可有轻度乏力、 一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退 或腹胀症状，ALT和AST可异常 可异常， 或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失 代偿表现。 代偿表现。 • 2．失代偿期肝硬化 一般属Child ChildB、 一般属Child-Pugh B、C级。患者常发生食管胃底静 脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多 有明显的肝功能失代偿。 有明显的肝功能失代偿。
( 一) ( 二) ( 三) ( 四)
慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 携带者 隐匿性慢性乙型肝炎
(一) 慢性乙型肝炎
• 1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg HBsAg、 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性 阳性， HBe阴性 血清ALT 阴性， ALT持续或 DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或 反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝的 阴性慢性乙肝的 派罗欣治疗 病毒学应答率*优于拉米夫定 病毒学应答率 优于拉米夫定
治疗结束后24周 (第72周)
60
P=0.007 P=0.849 P=0.003
患者 (%)
40
43% 43%
44% 29% 29%
20
0
n=177 n=177
n=179
n=181 拉米夫定
(四) 隐匿性慢性乙型肝炎 四
血清HBsAg阴性， 血清HBsAg阴性，但血清和 (或) 肝组织中 HBsAg阴性 DNA阳性 并有慢性乙型肝炎的临床表现。 阳性， HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。 患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗患者可伴有血清抗-HBs、 HBe和 HBc阳性 阳性。 HBc阳性。
n=143 n=51
ALT正常率 正常率
Cooksley et al. J Viral Hepat 2003
派罗欣治疗HBeAg阳性乙肝的HBeAg转换率 优于拉米夫定
P<0.001 (OR = 2.0)
40
HBeAg 血清转化患者 (%)
P=0.232 (OR = 0.8)
P=0.023 (OR = 1.6)
30
32% 32% 27% 27%
20
19% 19%
10
n=271 n=271 n=271 n=271 n=272 n=272
0
派罗欣 +安慰剂
派罗欣 +拉米夫定
拉米夫定
派罗欣治疗HBeAg阳性乙肝可以 达到HBsAg转换
40
HBeAg 血清转换 HBeAg 和 HBsAg 血清转换
32%
30
87/271
抗病毒治疗的药物选择和流程
•目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和 目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和 目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括 类似物，并各有其优缺点。 核苷 (酸) 类似物，并各有其优缺点。
的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高 血清学转换率较高， 干扰素类的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高， 疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药， 疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反 应较明显，不适于肝功能失代偿者。 应较明显，不适于肝功能失代偿者。 的优点是口服给药，抑制病毒作用强， 核苷 (酸) 类似物的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不 酸 良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者， 良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不 固定，HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久， 血清学转换率低， 固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生 耐药变异，停药后可出现病情恶化等。 耐药变异，停药后可出现病情恶化等。
乙型肝炎的治疗
总体目标
•慢性乙型肝炎治疗的总体目标是： 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是 慢性乙型肝炎治疗的总体目标 最大限度地长期抑制或消除HBV， 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎 HBV 症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展， 症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和 防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 及其并发症的发生， 防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生， 从而改善生活质量和延长存活时间。 从而改善生活质量和延长存活时间。
Marcellin et al. N Eng J Med 2004
PEGASYS PEGASYS + 安慰剂 + 拉米夫定 *应答： HBV DNA <20,000 cp/mL
派罗欣治疗HBeAg阴性乙肝可以 达到HBsAg转换
60 50 40 30 20 10 0
持久病毒学应答 HBeAg 和 HBsAg 血清转换
(三) 携带者 三
1．慢性HBV携带者 ．慢性 携带者 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗 阳性， 或抗-HBe阳性， 阳性， 血清 和 阳性 或抗 阳性 年内连续随访3次以上 但1年内连续随访 次以上，血清 年内连续随访 次以上，血清ALT和AST均在正常 和 均在正常 范围，肝组织学检查一般无明显异常。 范围，肝组织学检查一般无明显异常。 2．非活动性HBsAg携带者 ．非活动性 携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性， 阳性、 阴性、 阳性或阴性， 血清 阳性 阴性 阳性或阴性 HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于最低检测限，1年 检测不到 法 或低于最低检测限， 年 内连续随访3次以上 次以上， 均在正常范围。 内连续随访 次以上，ALT均在正常范围。 均在正常范围
总体目标
慢性乙型肝炎治疗主要包括： 慢性乙型肝炎治疗主要包括： 抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗 抗病毒治疗是关键， 其中抗病毒治疗是关键 只要有适应征， 其中抗病毒治疗是关键，只要有适应征，且条 件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。 件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
抗病毒治疗
抗病毒治疗的一般适应证
调整
2005年12月10日新闻发布会现场 年 月 日新闻发布会现场
乙型肝炎防治指南
中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 联合制订 2005年12月10日 年 月 日
乙型肝炎的诊断
临床诊断
• 有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和 (或) 有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月， HBsAg和 HBsAg阳性史超过 HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染 DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染 仍为阳性者 HBV • 根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他 根据HBV感染者的血清学、病毒学、 HBV感染者的血清学 临床和辅助检查结果，可将慢性HBV HBV感染分为 临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为 ：