槲皮素治疗肺间质纤维化作用机制研究进展-李珂珂

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第23卷 第2期 2021 年 2 月
辽宁中医药大学学报
JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM
Vol. 23 No. 2 Feb .，2021
临床观察[ J ] .辽宁中医药大学学报，2019，21 ( 3 )：155-157.
[ 2 ] 王进，秦明芳，周红海.寰枢关节半脱位的中医治疗进展[ J ] . 中国中医骨伤科杂志，2010，18 ( 9 )：69-70.[ 3 ]
D'Addio SM，CHAN JOHN GAR YAN，KWOK PHILIP CHI LIP. Constant size variable density aerosol particles by ultrasonic spray freeze drying[ J ] . International Journal of Pharmaceutics，2012，427 ( 2 )：1157.
[ 4 ] 杨子明.寰枢关节是否存在半脱位及其相关问题[ J ] .中华外科杂志，2006，44 ( 20 )：1369-1375.[ 5 ] 谭明生，ATUL GOEL，KUNIYOSHI ABUMI，等.寰枢椎脱位中西医结合诊治指南（2019）[ J ] .中国骨伤，2020，33 ( 1 )：27-38.[ 6 ] 邵开超，查和萍，范志勇，等.寰枢关节错位所致颈性眩晕机制探讨[ J ] .辽宁中医药大学学报，2014，16 ( 1 )：161-163.
[ 7 ]
常宝琴.经方中药治疗颈椎病3案浅析[ J ] .医学食疗与健康，2020，18 ( 5 )：29-30.
[ 8 ] 程宏亮.针刺穴位诱导颈椎复位[ J ] .中国针灸，1996，16 ( 11 )：
58.
[ 9 ] 张素钊，袁军，薛维华，等.针刺加颈椎矫正配合桂枝加葛根汤
治疗寰枢关节错位的临床研究[ J ] .辽宁中医杂志，2019，46 ( 3 )：608-611.[ 10 ] 管俊，崔瑛.桑寄生药理作用及临床应用研究进展[ J ] .河北
中医，2017，39 ( 3 )：460-463.
[ 11 ] 张蔷，高文远，满淑丽.黄芪中有效成分药理活性的研究进
展[ J ] .中国中药杂志，2012，37 ( 21 )：3203-3207.
[ 12 ] 卢大地.浅谈正骨调脊手法[ J ] .中国民间疗法，2018，26 ( 2 )：
27-30.
[ 13 ] 李倩，程浩，高扬，等.坐位颈椎旋转复位法联合推拿及牵引
治疗寰枢关节半脱位源性眩晕的疗效观察[ J ] .湖北中医杂志，2019，41 ( 12 )：46-49.
[ 14 ] 刘景昊，吕立江，谢云兴，等.吕立江教授治疗寰枢关节半脱
位经验[ J ] .浙江中医药大学学报，2017，41 ( 11 )：901-903.
槲皮素治疗肺间质纤维化作用机制研究进展
李珂珂1，葛春蕾1，张兴彩2
（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014）
基金项目：国家自然科学基金（81641190）；山东省医药卫生科技发展计划项目（2015WS0139）；泰山学者岗位专项基金（ts201712096）
作者简介：李珂珂（1994-），女，山东济南人，硕士研究生，研究方向：中医肺病专业研究。

通讯作者：张兴彩（1974-），女，山东济南人，教授、主任医师，博士，研究方向：中医肺病专业研究。

摘要：肺间质纤维化是一种慢性、进行性间质性肺疾病，以弥漫性肺泡炎及肺泡结构破坏为特征。

肺纤维化病
因复杂，发病机制尚不明确，尚未有明确、有效的治疗手段，为呼吸系统难治性疾病。

槲皮素是自然界广泛存在的天然黄酮类化合物，具有多种生物活性。

各项研究表明，槲皮素能够对抗肺间质纤维化的形成，有安全性高、价格低廉、简便易得等优点。

该文旨在整理、归纳近年来槲皮素治疗肺纤维化作用机制，以期能够为肺纤维化的治疗提供资料。

关键词：槲皮素；肺间质纤维化；作用机制；氧化应激；炎症因子；转化生长因子β1；细胞凋亡；基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶抑制剂体系
中图分类号：R563 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2021) 02- 0126- 04
Mechanism and Research Progress of Quercetin on Pulmonary Fibrosis
LI Keke 1，GE Chunlei 1，ZHANG Xingcai 2
（1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014，Shandong，China；2. Affiliated
Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014，Shandong，China）Abstract：Pulmonary fibrosis is a chronic and progressive interstitial lung disease characterized by diffuse alveolitis and destruction of alveolar structure. The etiology of pulmonary fibrosis is complex，and the pathogenesis is not clear. There is no clear and effective treatment，which is a refractory disease of respiratory system. Quercetin is a kind of natural flavonoid widely existing in nature，which has a variety of biological activities. Various studies show that quercetin can resist the formation of pulmonary interstitial fibrosis，with the advantages of high safety，low price and easy access. This paper aims to summarize the mechanism of quercetin in the treatment of pulmonary fibrosis in recent years，in order to provide information for the treatment of pulmonary fibrosis.
Keywords：quercetin；pulmonary fibrosis；mechanism；oxidative stress；inflammatory response；TGF-β1；apoptosis；MMP/TIMP system 我国人口老龄化问题日益突出，肺纤维化患者数量也逐年增加。

我国尚无肺纤维化流行病学资料，在美国，肺间质纤维化的患病率和年发病率分别为14~42.7/10万人口和6.8~16.3/10万人口[1]。

其整体病情呈不可逆性发展，中位数生存期自确诊之日仅
有2.5~3.5年[2]。

肺纤维化是一种预后极差的难治性
疾病，特发性肺纤维化（IPF）是其中最常见的形式。

有证据表明，在过去的20年里IPF 的病死率明显增加[3]。

IPF 主要症状是进行性加重的呼吸困难、干咳、
肺功能下降[4]
，随着疾病的进展患者活动能力大幅
DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2021.02.027
23卷辽宁中医药大学学报
度受限，生活质量明显下降，并容易在肺纤维化的基础上变生他病，预后不良。

IPF病理学改变是普通型间质性肺炎（UIP），以弥漫性肺泡炎、肺泡结构紊乱最终导致弥漫性肺纤维化为特征。

IPF的形成原因复杂，发病机制尚不能完全明确，现仍没有临床疗效确切且不良反应小的治疗手段，而中医中药在纤维化治疗中有可以进一步挖掘的优势。

经过历代医家经验总结，肺间质纤维化从“肺痿”“肺痹”“咳嗽”论治，并基于气虚、痰阻、血瘀辨证论治，疗效显著，使肺纤维化患者受益颇多。

多种中药单体、提取物及复方被研究证实具有抑制肺纤维化形成的作用。

槲皮素属天然多羟基黄酮类化合物，广泛存在于自然界中，蔬菜、瓜果、中草药等均存在，现已知逾百种中草药中含有此成分，如旋覆花、鱼腥草、败酱草、车前子、槐花等；具有抗氧化应激、减轻炎症反应、抗肿瘤、保护心血管、降压、抗血栓、抗黏附、抗动脉粥样硬化作用等多种生理活性[4-6]。

近年来有学者经实验研究证实，槲皮素有明确治疗肺纤维化的作用，其作用是多靶点的。

现通过整理既往文献资料及研究进展总结槲皮素治疗肺间质纤维化的主要作用机制，以期能够找到新的药物应用于肺纤维化治疗。

1 改善氧化与抗氧化系统功能
氧化与抗氧化系统失衡在IPF的早期发挥重要作用[7]。

肺通气换气过程直接与外界相连，接触氧浓度较其他组织器官要高，且受严重的大气污染影响，更易被有害因素影响。

各种致病因素作用于机体，引起的免疫应答反应称为氧化应激。

氧化应激产生活性氧（ROS），具有强氧化性。

同时，体内具有多种抗氧化物质，如高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽还原酶（GR）、脂质过氧化酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT），能及时清除体内多余的ROS。

正常情况下，体内氧化与抗氧化能力趋于平衡，则机体不至于受到损害。

但当ROS过多或抗氧化物质不足、活性下降均会打破这种固有平衡，使机体受到氧化损伤。

ROS可通过促进炎症因子合成释放扩大炎症反应，使DNA断裂，促进胶原合成沉积，加速肺纤维化形成[8]。

有研究发现，肺纤维化患者病变肺组织氧化与抗氧化系统失衡，同时肺泡上皮细胞凋亡严重，肺纤维化的程度与氧化程度呈正相关的关系[9]。

有研究者观察43例肺纤维化患者6个月后血清氧化标志物水平、用力肺活量（FVC）和一氧化碳扩散量（DLCO），发现其氧化应激水平高于对照组，与FVC、DLCO呈负相关，且未经治疗的患者氧化程度明显加重[10]。

这些研究均证明氧化与抗氧化系统失衡是肺纤维化发生的重要机制之一。

基于氧化与抗氧化的失衡能导致肺组织纤维化，诸多研究者希望通过寻找有效的氧化药物来实现治疗肺纤维化的目的。

骆明旭等[11]总结近年来槲皮素相关药理研究，指出槲皮素具有良好的抗氧化特性，并分析槲皮素抗氧化作用主要3种方式：直接清除ROS，保护生物被膜；提高清除ROS的酶活性；螯合金属离子Fe、Cu等抑制ROS产生。

还有研究人员发现槲皮素含量最高的物质具有明显的细胞内抗氧化活性，可以抑制过氧化氢诱导的小鼠成纤维细胞内ROS的产生，减轻氧化应激导致的疾病，达到保健防病目的[12]。

VERMA等[13]观察博来霉素诱导大鼠肺纤维化模型发现其肺组织抗氧化能力显著降低，使用槲皮素干预后病理学纤维化有明显转好趋势。

刘楠等[14]通过实验研究观察槲皮素对二氧化硅致小鼠肺纤维化的作用，比较小鼠肺组织病理及血清学抗氧化能力的变化，发现肺纤维化小鼠肺组织的抗氧化酶作用明显受到抑制，而使用槲皮素干预的小鼠纤维化症状较轻，且血清学抗氧化酶作用得到良好保护。

这些文献及研究证明槲皮素可以恢复组织的氧化与抗氧化系统平衡来延缓肺纤维化发展。

2 抑制炎症反应
IPF炎症形成机制虽有一定争议，但仍有明确的证据表明，慢性炎症在IPF中持续存在[15]。

各种致病因素作用于肺泡导致肺泡炎，多种炎性细胞（如中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞）浸润、肺泡巨噬细胞活化，并释放各种炎症因子，炎症损伤造成毛细血管内皮和肺泡上皮细胞脱落，上皮的异常修复导致胶原增生沉积发生肺纤维化。

同时大量炎症因子的合成及释放则使炎症进一步恶化，并诱导各种促纤维化因子高表达，催动纤维化发展[16]。

众多致纤维化的炎症因子中，肿瘤坏死因子α（TNF-α）的作用受到诸多关注。

TNF-α主要由活化的单核巨噬细胞、成纤维细胞、肿瘤细胞等产生，具有广泛的生物学效应。

TNF-α贯穿了肺纤维化发生及发展的各个时期。

肺纤维化早期，大量TNF-α由聚集在损伤肺组织周围的活化巨噬细胞分泌，加重炎症反应[17]；随后通过两种途径直接参与肺纤维化形成，一是促进成纤维细胞增殖，分泌胶原增加；二是促进肺泡上皮细胞凋亡和坏死并抑制修复；TNF-α还与抗因子-κB（NF-κB）信号通路产生协同作用并相互促进，分泌包括转化生长因子（TGF）、白细胞介素（IL）在内的多种促纤维化因子刺激肺纤维化发展[18]。

谢鹏等[19]发现肺纤维化大鼠肺组织中中性粒细胞、淋巴细胞数量较健康对照组明显升高，证明肺纤维化病程中炎症作用剧烈，而给予槲皮素治疗可以减少胶原蛋白含量，镜下可发现肺纤维化程度明显改善。

有研究表明，当槲皮素达到治疗浓度后可以大幅降低支气管肺泡灌洗液中性粒细胞总数和巨噬细胞数量，并使TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子显著降低，进而使促纤维化因子TGF-β1表达减少，胶原沉积和肺纤维化改善[20]。

IMPELLIZZERI等[21]证实槲皮素在博来霉素诱导的小鼠肺损伤中具有抗炎作用，能减轻炎性细胞浸润所致损伤，炎症因子数量下降，对实验性肺纤维化有保护作用。

VEITH等[22]研究发现槲皮素能减少IPF患者血液中炎症因子TNF-α、IL-8产生，减轻肺纤维化患者炎症所致损伤。

上述研究证明了槲皮素可以通过抑制肺纤维化组织中炎症细胞、因子表达来减轻胶原蛋白的沉积，进而减轻肺纤维化。

3 影响TGF-β1作用
各种致纤维化的细胞因子和生长因子在其发
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辽宁中医药大学学报23卷
生、发展过程中具有催化作用。

TGF-β1是被证明的与肺纤维化发生密切相关的关键因子，是近年来研究药物治疗的热门靶点。

TGF-β1主要由肺中肺泡巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞等分泌[23]。

它能够趋化成纤维细胞增殖，向肌成纤维细胞聚集分化[24]，促进成纤维细胞过度合成分泌大量胶原蛋白[25]，加速细胞外基质沉积；同时抑制基质金属蛋白酶（MMPs）等基质降解酶的产生，阻碍基质降解[26]；同时还能协调启动其他细胞因子致纤维化，例如通过与受体结合将信号传导至下游Smads家族[27]，诱导结缔组织生长因子（CTGF）表达上调，促进肺纤维化的发展[28]。

吴微等[29]通过研究发现槲皮素能减轻TGF-β1诱导的人脐静脉内皮细胞发生的内皮-间质转化以控制纤维化。

彭海兵等[30]的研究证实，槲皮素可以减少人胚肺成纤维细胞TGF-β1的表达从而减轻肺纤维化。

陈将等[31]通过体外实验研究证明：槲皮素可通过抑制TGF-β1信号诱导的小鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞NIH3T3细胞增殖，减少胶原蛋白与透明质酸分泌，抑制肺纤维化进展。

有研究者发现槲皮素可能通过影响SphK1或S1P3/SphK信号通路抑制TGF-β诱导的α-平滑肌肌动蛋白（SMA）、纤维连接蛋白和胶原蛋白的表达改善肺纤维化[32]。

魏萍等[33]研究证明，槲皮素可以使肺组织TGF-β1和α-SMA的表达下调并接近正常大鼠体内的表达水平，同时大鼠肺纤维化的程度也明显缓解。

上述研究证明，槲皮素通过影响TGF-β1的作用达到延缓肺纤维化的目的。

4 调节成纤维细胞凋亡与增殖 
细胞凋亡与细胞增殖的不平衡参与肺损伤后肺组织的重塑过程。

成纤维细胞异常增生或凋亡不足是肺纤维化的中心环节[34]。

肺组织受到异常刺激时，静息状态下的成纤维细胞被活化，数目骤增并发生功能及表型的变化，转化为可以表达α-SMA的肌成纤维细胞，肌成纤维细胞具有成纤维细胞和平滑肌细胞的特性，能取代正常组织，使肺组织顺应性下降[35]，失去原有的结构功能。

FAS及其配体FASL 是在细胞凋亡与增殖中具有双重调节作用的细胞膜分子。

有学者研究发现，FasL达到一定浓度时可促进成纤维细胞增殖和胶原表达，而其凋亡受到抑制[36]。

有研究表明，IPF患者成纤维细胞对Fas诱导的凋亡存在抵抗，而槲皮素能上调FasL受体表达，逆转纤维化细胞对凋亡的抵抗性，从而减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化[37]。

李雪莲等[38]研究发现，槲皮素能抑制心肌细胞凋亡，阻止心肌纤维化。

研究表明，槲皮素能抑制人乳腺癌、肝癌细胞的增殖并促进其凋亡[39-40]。

5 影响MMPs/TIMP体系
肺纤维化以肺组织重构、细胞外基质（ECM）过度沉积为基本特征。

现代研究表明，ECM代谢与基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶抑制剂（MMPs/ TIMP）系统失衡密切相关。

MMPs是一组Zn2+依赖性内肽酶家族，目前共发现有23种MMPs，分为5个亚型：胶原酶、明胶酶、熔解素、膜型基质金属蛋白酶和其他类型基质金属蛋白酶[41]，主要功能是降解ECM，减少胶原沉积，抑制纤维化。

有研究者通过分析74例IPF患者、53例正常者外周血蛋白信号发现，IPF患者MMP-1、MMP-7较正常人明显升高，且无症状患者MMP-7升高与FVC、DLCO呈负相关[42]，卢灵灵等[43]梳理IPF生物学标记物指出MMP-1、MMP-7可作为诊断、鉴别诊断的标志物并能反映IPF预后。

任培中等[44]发现肺纤维化大鼠肺组织中存在MMP-9/TIMP-1分泌失衡。

基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）是MMPs的特异性抑制剂，现共发现4个亚型，其中TIMP-1活性最强，能抑制大多数MMPs[45]。

杨润秀等[46]研究发现百草枯致IPF形成阶段是由于TIMP-1表达持续升高抑制MMPs降解ECM。

故而，MMPs/TIMP体系平衡维持基质的正常代谢保护机体正常修复过程，但当机体受到损伤时，该体系失衡则ECM降解失调，造成基质反复积聚，肺纤维化形成。

研究发现槲皮素可以降低MMP-2、MMP-9蛋白表达，从而抑制多种肿瘤细胞转移[47-49]。

彭海兵等[50]研究发现槲皮素促进人胚肺成纤维细胞分泌MMPs使MMP-1/TIMP-1恢复平衡以减轻肺纤维化。

赵欣等[51]发现槲皮素能竞争性抑制MMP-9活性促进肺癌细胞的凋亡。

研究发现槲皮素治疗可以降低小鼠肺组织MMP-9、MMP-12的表达阻止小鼠肺气肿的进展[52]。

6 结语与展望
肺间质纤维化是一种顽固的慢性进行性疾病，发病机制尚不能完全明确，病死率高。

但遗憾的是到目前为止，除肺移植外尚无真正有效的治疗手段。

西药治疗不良反应大且患者长期生存率、临床症状未见明显的好转。

新晋的治疗药物如吡啡尼酮、尼达尼布等临床效果不明显[53]，并且价格高昂，患者常因消化道不良反应剧烈而停止服用[54]，目前未能广泛应用于临床。

因此，新药物的研发至关重要。

中药提取物槲皮素存在于多种抗肺纤维化的中草药中，来源广泛、药用价值高、价格低廉，具有重要的研究和药用价值。

本文总结近年来的研究，槲皮素通过影响氧化应激、炎症细胞因子、细胞凋亡与增殖、TGF-β1、MMPs/TIMP 等治疗纤维化可取得良好效果，可能会为肺纤维化患者带来福音。

但现有的研究仍较少，仍不能直接完全明确槲皮素抗肺纤维化的具体疗效及作用靶点，仍需进一步加大科研力度力求为肺纤维化提供更多的理论支撑。

◆
参考文献
[ 1 ] 张合雷，蔡萱，靳培培，等.中西医治疗肺间质纤维化的实验和临床研究概况[ J ] .中医学，2019，8 ( 3 )：203-209.
[ 2 ] 张馨心，吕晓东，庞立健，等.益气养阴法治疗特发性肺间质纤维化疗效Meta分析[ J ] .辽宁中医药大学学报，2020，22 ( 2 )：96-100.
[ 3 ] 郭闪闪，于宁霞，张一，等.特发性肺纤维化的研究进展[ J ] .
中国民间疗法，2020，28 ( 3 )：97-100.
[ 4 ] 任改艳，张步有，黄剑林.槲皮素对LPS诱导小鼠RAW264.7细胞炎症的保护作用[ J ] .中成药，2019，41 ( 8 )：1795-1799. [ 5 ] 吕鹏，露娜，徐长荣.TLR4/Myd88信号通路介导槲皮素抑制感染性休克大鼠肺脏损伤[ J ] .解剖科学进展，2019，25 ( 2 )：186-189.
[ 6 ] 肖安华，李虹维，颜春鲁，等.中药复方与有效成分调控NF-kB/MAPKs/JNK信号通路介导炎症反应抗AS的研究进展[ J ] .
中医药学报，2019，47 ( 6 )：109-114.
[ 7 ] 王清华，姚旭，魏新智，等.黄芩苷对肺纤维化大鼠肺组织氧化
128
23卷辽宁中医药大学学报
应激的反应及炎症细胞的影响[ J ] .中华中医药学刊，2017，
35 ( 6 )：1382-1384.
[ 8 ] 刘洪艳，伍义兰，谢婷婷，等.氧化应激和自噬在特发性肺纤维化中的研究进展[ J ] .临床肺科杂志，2019，24 ( 1 )：166-170. [ 9 ] 杨丽，吕晓东，刘勇明，等.中医药防治肺纤维化氧化应激作用机制研究进展[ J ] .世界中西医结合杂志，2017，12 ( 3 )：297-301.
[ 10 ] MATSUZAWA Y，KAWASHIMA T，KUWABARA R，et al.
Change in serum marker of oxidative stress in the progression of
idiopathic pulmonary fibrosis[ J ] . Pulmonary Pharmacology and
Therapeutics，2015，32：1-6.
[ 11 ] 骆明旭，罗丹，赵万红.槲皮素药理作用研究进展[ J ] .中国民族民间医药，2014，23 ( 17 )：12-14.
[ 12 ] PACIFICO S，PICCOLELLA S，BARRINO F，et al. Biomaterials containing the natural antioxidant quercetin：synthesis and health
benefits[ J ] . Macromolecular Symposia，2020，389：1900060. [ 13 ] VERMA R，KUSHWAH L，GOHEL D，et al. Evaluating the ameliorative potential of quercetin against the bleomycin-
induced pulmonary fibrosis in wistar rats[ J ] . Pulmonary
Medicine，2013，2013：921724.
[ 14 ] 刘楠，曹福源，李清钊，等.槲皮素干预二氧化硅粉尘致肺纤维化大鼠的实验研究[ J ] .卫生研究，2014，43 ( 5 )：814-818. [ 15 ] 韦建茂，高胜兰，宋泽庆，等.细胞衰老在特发性肺纤维化中的作用及机制研究进展[ J ] .海南医学，2019，30 ( 5 )：
637-642.
[ 16 ] 吕紫薇，黄凯，甘文华，等.吡非尼酮和尼达尼布抑制博来霉素诱导的小鼠肺纤维化药效比较[ J ] .中国病理生理杂志，
2020，36 ( 1 )：112-118.
[ 17 ] 黄舒，翟文倩，钱树苑.联合检测血清IL-8，TNF-α，KL-6、SP-D在特发性肺纤维化辅助诊断中的价值[ J ] .国际检验
医学杂志，2017，38 ( 5 )：628-630.
[ 18 ] 隋君娜，张华，牟晓峰，等.TNF-α在矽肺纤维化发病机制中的作用研究[ J ] .工业卫生与职业病，2015，41 ( 5 )：389-393. [ 19 ] 谢鹏，赵洪梅.槲皮素对大鼠肺纤维化抑制作用的研究[ J ] .
解放军医药杂志，2014，26 ( 8 )：41-45，49.
[ 20 ] QI B W，ZHAO Y L，WEI X，et al. A further investigation concerning correlation between anti-fibrotic effect of liposomal
quercetin and inflammatory cytokines in pulmonary fibrosis[ J ] .
European Journal of Pharmacology，2010，642：134-139.
[ 21 ] IMPELLIZZERI D，TALERO E，SIRACUSA R，et al. Protective effect of polyphenols in an inflammatory process associated with
experimental pulmonary fibrosis in mice[ J ] . The British Journal
of Nutrition，2015，114 ( 6 )：853-865.
[ 22 ] VEITH C，DRENT M，BAST A，et al. The disturbed redox-balance in pulmonary fibrosis is modulated by the plant flavonoid
quercetin[ J ] . Toxicology and applied pharmacology，2017，336
( 1 )：40-48.
[ 23 ] 周春英，袁宝军. IL-10与TGF-β1在肺纤维化中的研究进展[ J ] .中国实验诊断学，2011，15 ( 11 )：1989-1990.
[ 24 ] 肖伟利，王海超，裴复阳，等. TGF-β1、PDGF、VEGF评估吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的临床疗效观察[ J ] .临床肺科
杂志，2020，25 ( 2 )：209-213.
[ 25 ] 刘卫东，高歌，刘函晔，等. FTY-720通过TGF-β1/P38 MAPK/NF-kB信号通路对小鼠肺纤维化模型的影响[ J ] . 中
国药理学通报，2020，236 ( 2 )：250-256.
[ 26 ] 富建华，杨海萍，潘丽，等. TGF-β1影响肺成纤维细胞结缔组织生长因子基因表达的研究[ J ] .中国当代儿科杂志，
2011，13 ( 1 )：36-39.
[ 27 ] 叶斌，买鹏宇，陆智华，等.中医药干预TGF-β1/Smads信号通路对组织器官细胞纤维化调控作用的研究进展[ J ] .中华
中医药学刊，2019，37 ( 3 )：611-614.
[ 28 ] 孟丽红，张晓梅，王洪，等.养阴益气合剂对肺间质纤维化大鼠血清TGF-β1、CTGF、IL-18表达影响[ J ] .中华中医药杂
志，2019，34 ( 11 )：5396-5399.
[ 29 ] 吴微，杨柳，徐翊.槲皮素对转化生长因子诱导人脐静脉内皮细胞内皮-间质转化的影响[ J ] .中国中医药信息杂志，
2017，24 ( 2 )：65-69.
[ 30 ] 彭海兵，曹福源，王建行，等.槲皮素对硅肺纤维化大鼠肺组织TGF-β1、磷酸化P38MAPK表达及血清TNF-α水平的影
响[ J ] .郑州大学学报：医学版，2014，49 ( 5 )：711-715.
[ 31 ] 陈将，章小敏，叶爱菊，等.槲皮素抗肺纤维化的分子机制研
究[ J ] .中国中医药科技，2018，25 ( 5 )：666-669.
[ 32 ] 张兴彩，蔡余力，张伟，等.吡非尼酮与槲皮素通过S1P/SPHK 信号通路抗小鼠肺纤维化比较研究[ J ] .中医药学报，2019，
47 ( 5 )：4-8.
[ 33 ] 魏萍，陈志斌，王春娥，等.槲皮素对慢性阻塞性肺疾病大鼠的保护作用[ J ] .中国免疫学杂志，2019，35 ( 21 )：
2570-2575.
[ 34 ] 张法明.细胞凋亡与肺纤维化关系研究新进展[ J ] .中国临床保健杂志，2006，9 ( 3 )：294-296.
[ 35 ] 张兴彩，蔡余力，张伟，等.银杏叶提取物对人胚肺成纤维细胞增殖与凋亡的干预研究[ J ] .中医药学报，2017，45 ( 2 )：
29-32.
[ 36 ] 姚三巧，LU YJ，WANG LR，等. Fas配体对NIH3T3增殖和胶原表达的信号机制研究[ J ] . 中国职业医学，2010，37 ( 2 )：
91-94.
[ 37 ] HOHMANN MS，HABIEL DM，COELHO AL，et al. Quercetin enhances ligand-induced apoptosis in senescent IPF fibroblasts
and reduces lung fibrosis in vivo[ J ] . American Journal of
Respiratory Cell and Molecular Biology，2018，2018：289.
[ 38 ] 李雪莲，李智洋，李宾公，等.槲皮素抑制糖尿病大鼠炎症小体激活并减轻心肌损伤[ J ] .中国病理生理杂志，2019，35
( 8 )：1345-1351.
[ 39 ] 牟成金，潘武，汪静.槲皮素调控EGFR/AKT/mTOR信号通路对人乳腺癌细胞株T47D增殖和凋亡的影响[ J ] .临床和实
验医学杂志，2019，18 ( 14 )：1460-1464.
[ 40 ] 周孟，廖祥明，王珊，等.槲皮素抑制人肝癌细胞HepG2的体内外活性研究[ J ] .安徽医药，2019，23 ( 11 )：2136-2141. [ 41 ] 刘晓艳，陈强.基质金属蛋白酶及其抑制剂在特发性肺纤维化中的作用[ J ] .南昌大学学报医学版，2015，55 ( 1 )：88-91，
100.
[ 42 ] ROSAS IO，RICHARDS TJ，KONISHI K，et al. MMP1 and MMP7 as potential peripheral blood biomarkers in idiopathic
pulmonary fibrosis[ J ] . Plos Medicine，2008，5 ( 4 )：
0623-0633.
[ 43 ] 卢灵灵，谢洋，余学庆，等.生物标志物在特发性肺纤维化的研究现状及中医药研究思考[ J ] .中华中医药学刊，2020，38
( 7 )：105-109.
[ 44 ] 任培中，苗青，杨斌，等.通肺络补宗气方对肺纤维化大鼠肺功能、MMP9/TIMP1平衡及FN、Col Ⅳ表达的影响[ J ] .中国
中医基础医学杂志，2020，26 ( 2 )：181-184，202.
[ 45 ] 郭贵州，宋文龙，甘桃梅，等.基于MMP-9/TIMP-1失衡研究补益宗气方干预慢性阻塞性肺疾病大鼠气道重塑的机
制[ J ] .中华中医药杂志，2016，31 ( 11 )：4678-4680.
[ 46 ] 杨润秀，陈进玲，刘志宁.百草枯中毒肺纤维化患者血清基质金属蛋白酶及其抑制剂水平的变化[ J ] .中国全科医学，
2011，14 ( 2 )：210-211.
[ 47 ] 朱玲玲，张洋，窦勤玲，等.槲皮素对U937细胞迁移和侵袭能力及MMP-2，MMP-9表达的影响[ J ] .中国实验方剂学杂
志，2018，24 ( 16 )：146-151.
[ 48 ] LU J，WANG ZQ，LI SY，et al. Quercetin inhibits the migration and invasion of HCCLM3 cells by suppressing the expression
of p-Akt1，matrix metalloproteinase（MMP）MMP-2，and
MMP-9[ J ] . Medical Science Monitor：International Medical
Journal of Experimental and Clinical Research，2018，24：
2583-2589.
[ 49 ] 林增海，马涛，孟勇.槲皮素对人结肠癌SW480细胞体外侵袭能力的影响[ J ] .现代肿瘤医学，2012，20 ( 10 )：
2018-2021.
[ 50 ] 彭海兵，吴爱萍，刘燕，等.槲皮素对矽肺纤维化细胞外基质的保护作用[ J ] .医药导报，2013，32 ( 6 )：695-698.
[ 51 ] 赵欣，张健.槲皮素抑制肺癌肿瘤细胞的生长和转移的机制[ J ] .中南大学学报：医学版，2015，40 ( 6 )：592-597.
[ 52 ] GANESAN S，FARIS AN，COMSTOCK AT，et al. Quercetin prevents progression of disease in elastase/LPS-exposed mice
by negatively regulating MMP expression[ J ] . Respiratory
Research，2010，11 ( 1 )：131.
[ 53 ] 王春彬，张爽，张倩，等.两种新型抗纤维化药物治疗特发性肺纤维化的研究进展[ J ] .中国药学杂志，2019，54 ( 9 )：
682-686.
[ 54 ] 雷凯春，岳红梅，周婷婷.特发性肺纤维化治疗新进展[ J ] .
中国呼吸与危重监护杂志，2019，18 ( 2 )：199-203.
129。