甾体化合物的结构修饰 (2)优秀课件

1957年我国植物学工作者开始进行薯蓣资源的调查研究和 开发利用，取得了巨大的成绩。据报道，我国薯蓣植物中 含薯蓣皂苷元的种类有17种，1亚种，2变种，可供工业生 产利用的有10种 。约占全世界含有薯蓣皂苷元植物的50 ％ 以上，其中以盾叶薯蓣和穿龙薯蓣的品质最好。不同品 种的薯蓣所含有的薯蓣皂苷元差别很大，同一品种也因产 地、栽培条件、环境条件等的影响使其薯蓣皂苷元的含量 有差异，但以盾叶薯蓣含量最高，为1.05％~16.15％。目 前，国内已可用薯蓣皂苷元合成黄体酮、强的松、可的松、 性激素等50余种激素类药物。
甾体化合物的结构修饰
1935年Fujii和Matsukawa首次在薯蓣植物中发现了 薯蓣皂苷元，1943年Marker研究证明薯蓣皂苷元是 合成甾体激素药物的原料，自此以后，薯蓣属植物 的开发利用在全世界迅速展开。薯蓣皂苷元是合成 多种甾体激素和甾体避孕药比较理想的前体，世界 各国生产的甾体激素60％ 以上以它为原料，甾体激 素应用广泛，发展迅速。美国仅皮质激素一类就有 60多种药品上市。每年所需甾体原料以薯蓣皂苷元 (diosgenin）折算，约需2000吨。
柯皂苷元最多的国家。
六十年代末，我国开始大量生产甾体避孕药，急需 寻找开发新的甾体原料。1976年我所利用大量种植 的东一号剑麻（Agave dong Ⅰ）为植物原料,对其 叶中含有的甾体皂苷元生产替告皂苷元的工艺和产 品的检测方法等进行了全面的研究。国产的替告皂 苷元除已用于蛋白同化激素药物和53号避孕药的生 产外，已外销美国、墨西哥等国。我国是世界上首 先和唯一生产替告皂苷元的国家。
由于薯蓣皂苷元是合成多种甾体激素和甾体避孕药比 较理想的前体。世界上合成甾体激素类药物大部分是以薯 蓣皂苷元为原料，据统计，目前全世界年产薯蓣皂苷元 3000T，其中我国年产1 500 T；而国际市场的年需求量为 6000 T，国内年需求量为3000 T，对薯蓣皂苷元的需求缺 口很大，因此, 必须寻找新的甾体原料.
进行生产。
六十年代末，我国纤维工业大面积改种了纤维质量 好产量高的东一号剑麻为生产原料。1974年我所 和华南热带作物研究所同期发现东一号剑麻叶中有 高含量的替告皂苷元。以全国已种 植的近15万亩 的东一号剑麻计算，每年可供生产200余吨的替告 皂苷元，资源极为丰富。
利用替告皂苷元（ Tigogenin ，1）合成甾体药物时，首 先需将其裂解开环制成关键中间体醋酸烯醇甾酮（2）或 表雄甾酮（3），由（2 ）和（3）出发，可合成一系列甾 体药物。
O O
HO
H
1
AcO
H
2
O
O
HO
H
3
O O
Ac2O/HOAc,180˚C
HO
H
1
CrO3/HOAc
AcO
H
AcO
O O
O
AcO
H
5
AcO O
4
将替告皂苷元 1 在醋酐中于180 ˚C裂解F环为 4，用 铬酸氧化开裂E环得 5。
AcO
AcO O O O
16
H
5
O
KOAc
AcO
H
2
NOOHH
H2NOH·HCl/py
自乙醇或丙酮中重结晶
薯蓣皂苷元 mp204- 207℃
薯蓣皂苷元的主要用途
以薯蓣皂苷元为起始原料，半合成各类甾体激素。这些激 素包括肾上腺皮质激素类的糖皮质激素(氢化可的松、泼尼 松等)，盐皮质激素(醛甾酮、醋酸氟氢可的松等)；性激素 类的雌性激素(雌二醇、雌酮等)，雄性激素(睾丸酮、雄酮 等)，蛋白同化激素(去氢甲睾酮、苯丙酸诺龙等)以及避孕 药(炔诺酮、甲地孕酮等)共计2000余种物质。
1.利用替告皂苷元合成甾体药物
替告皂苷元（tigogenin）是发现最早
的天然甾体皂苷元之一，已从多种植物
O
中得到，在已研究过的近300种龙舌兰
属植物中大多含有此苷元。早年对其立
O
体结构的化学研究和合成甾体药物的研
究都有较多报导。认为替告皂苷元是有
HO
竞争性的甾体原料之一。但是由于未发
H
现高含量和资源丰富的植物，国外尚未
C H2O H O
OH
OH O
dioscin
C H3
OH OH OH O C H3
OH OH
O O
CH3
H3C CH3
O O
CH3
HO
diosgenin
薯蓣皂苷（dioscin）和薯蓣皂苷元(diosgenin)的结构
盾叶薯蓣或穿龙薯蓣Leabharlann Baidu干燥根茎
加水浸透，自然发酵後，加硫酸或 盐酸通蒸汽加压水解
OPr C
CH
PrO
HC
C
H
8
O
O
HO
H
3
CrO3/H2SO4
HOOC
HOOC
9
H
O
Ac2O/NaOH
O
H
10
表雄甾酮 3 以铬酸氧化，使A环开裂生成二羧酸 9， 在醋酐中进行环化得五元环酮 10。
O
O
H 10
OH C CH
C2H2 , NaOH
HO
HC H
11
OPr C
CH
(PrO)2O/TsOH
粉碎调浆，蒸汽灭菌并糊化， 接种黑曲霉通气发酵
水解物
发酵液
过滤，得滤渣，滤液
用水或碳酸纳溶液洗去酸液，
用于制糖或柠檬酸
干燥后粉碎，含水量≤6%
酸调浆水解，洗去酸液，干燥
干燥粉
湿相滤渣
加活性碳，然后加有机溶剂， 连续回流提取20小时
回收有机溶剂，浓缩，静置，使 结晶完全析出后，离心，干燥
提取液
粗制薯蓣皂苷元
在国内研究开发薯蓣皂苷元的同时，
我所选用了另一种甾体原料——海柯 皂苷元，进行了合成Δ-去氢皮质酮的 研究。目前，我国生产的海柯皂苷元
O
O O
除一部分用于国内皮质激素药物的生
产外，大部分出口至英、美等国。过 H O H 去十年 仅出口英国葛兰素化学有限公
司的数量已达300余吨，创外汇2000
余万美元。我国已成为世界上生产海
AcO
H
6
消除 5 的16-取代基团即得中间体 2，再将 2 制成酮肟 6。
AcO
H
6
NOOHH
POCl3/py
AcO H
O
N H Ac
7
NaOH/EtOH
HO
H
3
6 在三氯氧磷存在下进行重排得酰胺 7，然后水 解即得中间体 表雄甾酮 3。
1.1 口服避孕药双炔失碳酯的合成
双炔失碳酯(anordrin，8)是一种女用口服探亲避孕药，临 床试验表明，同居期间连续服用数片即可达到避孕目的。 可以以表雄甾酮（3）合成。
PrO
HC C H
8
在氢氧化钠存在下通入乙炔使 10 进行炔化反应生 成双炔醇 11，在酸催化下用丙酐将11酰化反应得 8。
1.2 骨骼肌松驰药哌库溴铵的合成