器官移植术后糖尿病

移植后糖尿病的危害
移植后新发糖尿病可导致:

移植物失功的危险性增加63%
患者死亡的危险性增加87%
Diabetes after transplantation is associated with a large and highly significant increase in risk of graft loss or death
特殊类型的糖尿病与处理 （四）
第三军医大学西南医院 内分泌科
器官移植术后糖尿病
posttransplantation diabetes mellitus，PTDM 中国器官移植术后糖尿病诊疗指南(2016版)解读


血糖异常是实体器官移植后常见的并发 症。器官移植受者接受免疫抑制剂与移 植后新发糖尿病(new onset diabetes after transplantation，NODAT 或 PTDM)直接相关。 现已明确PTDM能增加移植物相关并发症 的风险，如排斥反应、移植物功能减退 或丧失以及感染，最终影响受者的长期 生存。此外，PTDM也是导致移植后心血 管并发症的主要原因
移植后新发糖尿病的患病率
20 17 15 10 7 5 0 3 6 9 12 24 36 48 5 3.4 3.5 3.5 3.5
移植后时间（月）
移植后新发糖尿病的植移物生存率
110 100 90
对照 新发糖尿病
80
70 60 50 40 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
PTDM危险因素—年龄
40 34.2
移植后新发糖尿病的 发病率（%）
35 30 25 20 15 10 5 0 年龄≤ 45岁 年龄＞ 45岁 5.2
移植后糖尿病的发生率在老年患者中更高
PTDM的危险因素–受者种族
3 2.5 2
Relative risk for 1.5 diabetes (odds ratio)
PTDM的不可调节性危险因素 •种族 •家族史 •术前糖尿病 •高龄 •肥胖
PTDM的可调节性危险因素 皮质激素 Tacrolimus-他克莫司 环孢素
尽量降低可调节性危险因素
图2 NODAT 发病机制示意图 Figure 2 The schematic diagram of pathogenesis of NDDAT
发生糖尿病的两条途径
产生
影响
胰腺β细胞
胰岛素分泌
外周组织
胰岛素抵抗
对葡萄糖反应的敏感性受损
糖尿病
钙调素抑制剂和皮质激素
胰岛素分泌 钙调素抑制剂 皮质激素 ↓ -
发生PTDM的危险因素



血糖水平和糖尿病 家族史和HLA 种族因素 免疫抑制治疗 高龄和肥胖
PTDM的危险因素-受者年龄
p<0001
3 2.5 2
p<0001
2.6
1.9
p<0001
Relative risk for 1.5 diabetes (odds ratio)
1 0.5 0
0-17
目
录
1、PTDM 的基本概念 2、PTDM的流行病学 3、PTDM的危害性 4、PTDM的危险因素 5、PTDM的诊断与治疗
PTDM的防治策略
在器官移植手术前后应对潜在的致 PTDM的危险因素进行筛选，包括 快速血糖检测 口服糖耐量试验 必要时查抗自身胰岛细胞抗体
降低发生PTDM的危险因素
1 0.39
18-44*
45-59
>60
Recipient age (years)
Older patient are at lower immunological risk – but have an elevated risk of new-onset diabetes after transplantation
3
2.78 2.39 1.95 1.19
1
0 糖尿病 胆固醇200239mg/dl 高血压140/90159/99mmHg 吸烟
Diabetes is the single largest individual cardiovascular risk factor within the male renal transplant population
逐渐减量 (n=34) PTDM
术后7天停用 (n=28)
P值
10
2
胰岛素
起病时间
(移植后的天数)
7
31*
*均为中位数
0
547-714
0.01
<0.001
普乐可复剂量减低可以使PTDM 的发生和环孢素的比较
随访时间 (年) 普乐可复 (n=205) CsA (n=207)
1 3 5
19.9%
（10-15ng/ml）
钙调素抑制剂-CNI



主要包括他克莫司(tacrolimus，FK506 )和环孢 素( cyclosporin A，CsA); 由于钙调磷酸酶/活化T 细胞核因子(NFAT) 通路 能调节胰岛β细胞的生长和功能，因此使用CNI 会不可避免地引起血糖升高. 钙调素抑制剂的使用与PTDM发生有相关性，并可 因大剂量激素的应用而加重。主要机理减少胰岛 素分泌。停用后这些改变可以逆转。
胰岛素抵抗 ↑
PTDM的危险因素（系统性回顾）
危险因素 移植后第一年内发生排斥反应 几率(OR)或相对危险(RR) RR 3-4 OR 7.5
患者年龄>45岁和体重>70kg
高剂量普乐可复(他克莫司 0.2mg/kg/天)与环孢素相比 尸体移植物受者
OR 6.4
RR 5 OR 3.9
非白人人种 普乐可复的血药浓度升高
2.6
p<0.0001 p<0.0001
1.68 1.35
1
0.5 0
>60 years
AfricanAmerican race*非裔
Hispanic ethnicity**拉丁裔
Significantly higher risk of new-onset diabetes after transplantation in African-American and Hispanic patients
PTDM危险因素—肥胖
PTDM的发病率（%）
25 20 15 10 5.1 5 0 体重≤ 75kg 体重＞ 75kg 21.1
肥胖可增加4倍以上的移植后糖尿病的发病风险
PTDM危险因素—丙型肝炎病毒
70
糖尿病患病率（%）
60 50 40 30 20 10 0 移植前糖尿病 17 13
64
P=0.001

图1 NODAT 发病的时间特点 Figure 1 Time characteristics of the occurrence of NODAT408·
本图引自Chakkera HA，Weil EJ，Pham PT，et al.Can new-onset diabetes after kidney transplant be prevented［J］ Diabetes Care，2013，36 ( 5):1406-1412
普乐可复 4.5* 7.8† Байду номын сангаас.4‡ 3.0*
环孢素 2.0* 6.5† 6.4‡ 2.2*
移植术前无糖尿病史的患者：* 需要连续使用胰岛素 >30天; ‡ 移植后24个月时使用胰岛素; 需要胰岛素治疗或口服降糖药>1月
肾移植后葡萄糖耐量异常的发生率
患者既往无糖尿病病史 普乐可复 (n=245), 环孢素 (n=121)
HCV+e HCV-e 28
移植后新发糖尿病
免疫抑制剂对PTDM的影响
现在使用的主要免疫抑制剂 — 皮质激素和钙神经蛋白抑制剂都被认 为是PTDM的危险因素，实验研究和有 限的临床资料已经初步明确糖尿病发 生的可能机制。
皮质激素


皮质激素诱发PTDM的主要原因是增加胰岛素抵 抗。同健康志愿者相比，接受激素治疗的肾移 植患者胰岛素降解葡萄糖的作用被抑制达25%50%。 同时，可通过刺激胰高血糖素分泌，导致肝脏 产糖增加，这一效应具有剂量相关性。
PTDM的近期危害性 术后感染 脓毒血症 移植物排斥反应 移植物失功能

PTDM的远期并发症


微血管病变：视网膜损害 周围神经损害 肾小球损害 大血管病变：心血管疾病（CVD) 中风 周围血管疾病
移植后缺血性心脏病的危险因素(men)
4
移植后>1年 发生缺血性 心脏病的相 对危险度 2
移植后新发糖尿病的发生率
25 20
16.0% 24.0%
15 10 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
9.1%
移植后时间（月）
美国移植后糖尿病在第1年和第3年的累计发生率分别为16%和24%



PTDM 在肾移植后早期即可发生，通常 发生于术后3 ～ 6 个月。有研究显示， PTDM的平均诊断时间为4. 3 个月。 美国一项纳入640 例肾移植受者的队列 研究显示，PTDM 的1 年累积发生率为 31. 4%，而大部分发生于6 个月内( 总 体发生率26. 4%) ， 随访5 年后累积发生率为46. 3%.
使用低剂量普乐可复(0.150.2mg/kg/天)与环孢素相比
RR 3.3 RR 2-6
NS
12个月内发生PTDM的趋势
30 累计发生率(%)
糖皮质激素+ Aza 环孢素三联 普乐可复三联
20
10
0 1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
开始入组时间
早期撤除糖皮质激素可以使PTDM的发生 明显减少并推迟发生时间
移植后糖尿病糖尿病流行病学

美国梅奥医学中心报告的数据显示，肾移植 后床旁随机血糖﹥11.2 mmol/L的发生率为 87%。并非所有术后高血糖的移植受者最终 都会转化为PTDM(移植后新发糖尿病 NODAT) 。目前文献报道的肾移植后NODAT发生率为 2%～50%。 欧美统计肾移植受者糖尿病的发病率是正常 人群的3-4倍。
P=0.04
移植后时间（月）
移植后糖尿病显著降低移植物的功能和生存率
移植后新发糖尿病的患者生存率
1.0
患者累积生存率
0.8 0.6 0.4 0.2 0 移植后无糖尿病（11.0年） 移植后新发糖尿病（8.1年）
0
5
10
15
20
移植后时间（月）
移植后新发糖尿病患者的生存期显著缩短
目
录
1、PTDM 的基本概念 2、PTDM的流行病学 3、PTDM的危害性 4、PTDM的危险因素 5、PTDM的诊断与治疗
PTDM n=18 (4.9%)
高血糖 n=23 (6.2%)
普乐可复 n=14 (5.7%)
环孢素 n=4 (3.3%)
普乐可复 n=15 (6.1%)
环孢素 n=8 (6.6%)
p=0.453
PTDM =既往无糖尿病史的患者需要用胰岛素治疗 高血糖= 新的需要口服降糖药物治疗的患者
p=0.999
目
录
1、PTDM 的基本概念 2、PTDM的流行病学 3、PTDM的危害性 4、PTDM的危险因素 5、PTDM的诊断与治疗
移植后糖尿病定义
移植后糖尿病包括各类器官移植受 者，其特征是由于胰岛素缺乏或分泌不 足或其敏感性降低而引起的典型的症状 和 / 或空腹血糖水平高于 7.0mmol/L 、 随机血糖水平高于11.1mmol/L、或糖耐 量异常。
4.0% * 4.0% ** 4.0%
11.3% 6.8%
(8.5ng/ml)
* P <0.001, ** P <0.05
最近的比较研究中PTDM的发生率
研究 Margreiter R Ahsan N, 随访时间(月) 6 24 PTDM(%)
Romagnoli J, Trompeter R,
71±51 6
移植后缺血性心脏病的危险因素(women)
6
5.40
5
移植后>1年 发生缺血性 心脏病的相 对危险度
4
3
2.07
2
1.63
1.82
1
0
糖尿病
胆固醇 200-239mg/dL
BP 140/901159/99mmHg
吸烟
Diabetes is the single largest individual cardiovascular risk factor within the female renal transplant population
肾移植后糖尿病
肾移植后糖尿病是肾移植的主要并发症，对移植者 的生存率、移植物的长期生存率及患者的生活质量 产生不利影响 肾移植术后2个月内机体糖耐量异常率达62.5％ 肾移植后糖代谢紊乱主要归因于免疫抑制剂应用
目
录
1、PTDM 的基本概念 2、PTDM的流行病学 3、PTDM的危害性 4、PTDM的危险因素 5、PTDM的诊断与治疗