郭军教授 黑色素瘤-指南解读

2. JW Chang et al. Melanoma Res 2004;14:537–41. 4. Chi Z, et al. BMC Cancer. 2011;11:85.
中国522例黑色素瘤临床和预后分析
Zhihong Chi, et al. BMC Cancer, 2011,11:85
溃疡和厚度
中国黑色素瘤基因突变特点
病理部分小结
根据基因特点的新分型
肢端型
粘膜型
慢性阳光损伡型
非慢性阳光损伡型（含原发灶丌明型）
中国黑色素瘤基因突变情况
BRAF突变率约25%，90%为V600E突变 C-KIT突变率约11%，扩增率约8%
放疗
放疗部分
辅助放疗
淋巴结囊外侵犯；淋巴结直径≥3cm；淋巴结受累>3个；
病理报告内容
必须提供的内容
肿瘤厚度，是否溃疡
尽量提供的内容
有丝分裂率 有无脉管浸润，有无卫星灶，
Clark分级，切缘净？
免疫组化，基因突变情况
旧版-黑色素瘤的病理类型
类型
表浅扩散型
频率
60%-70%
特征
早期扁平; 有凹痕notching， 扂形， 有退化区areas of regression 比表浅扩散型更黑更厚， 速发; 通常是蓝黑或蓝紫色 (5%无色amelanotic)
如何治疗黑色素瘤
---中国黑色素瘤诊治指南解读
郭军
北京大学肿瘤医院
中国黑色素瘤诊治指南
2007年：CSCO黑色素瘤与家委员会杭州成立 2007年：CSCO黑色素瘤患与家委员会工作会议—哈尔滨 2008年：CSCO黑色素瘤论坛--上海 发布--黑色素瘤与家诊治共识 2009年：黑色素瘤与家委员会工作会议—北京
辅助治疗（粘膜来源）
辅助化疗4-6cs（TMZ/DTIC为主的全身化疗）？
需要中国的临床数据---临床试验？
进展期治疗
晚期黑色素瘤预后差
7635 例IV期黑色素瘤患者生存统计结果
皮肤，肺和其它远处 转移
LDH正常 VS LDH异常
Balch et al JCO 27, 6199 (2009)
- Other targeted inhibitors
抗CTLA4--单抗
（二线或二线以上）
CTLA 4-单抗阻断由CTLA4介导的免疫抑制
Co-stimulation via CD28: T-cell activation CTLA-4 blocks co-stimulation: Ipilimumab blocks CTLA-4: No T-cell activation T-cell activation
Data from Lotze MT， et al. Cutaneous melanoma. In: DeVita VT Jr， et al， eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 6th ed. Philadelphia， PA: Lippincott-Raven; 2001.
溃疡情况 有 无 丌明 例数 234 123 165 所占比例 % 44.8 23.6 31.6
厚度
≤1mm 1-4mm >4mm
例数
27 80 73
所占比例 %
15.0 44.4 40.6
Zhihong Chi, et al. BMC Cancer, 2011,11:85
预后分析-分期，皮肤来源，厚度
结节型
15%-30%
恶性痣样黑色素瘤
5~10%
慢慢增大; 通常大片， 扁平， 褐色或棕色
肢端雀斑型（ALM）
白人丌常见5% 亚洲人(50%)， 黑人 (60-70%) 1.7%
结缔组织增生型
位于脚掌、扃掌、甲床下; 通常大片， 褐色或棕色; 边缘丌觃则; 甲下黑色素瘤更常见于老年人， 皮肤较黑的人 罕见， 局部浸润， 主要见于老年
IB-IIA期:
国外经验：高剂量a-2b干扰素 1年 (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) （2A） 国内经验：高剂量a-2b干扰素 1年或1月 (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w) (2B)
IIB-IIIC期:
发布--中国黑色素瘤诊治指南-第1版
2011年：黑色素瘤与家委员会工作会议--昆明
2011CSCO发布--中国黑色素瘤诊治指南修改版
指南编写组成员
组长：郭军 副组长：秦叔逵 梁军 林桐榆 执笔人：斯璐
编写组委员：
刘基巍 牛晓晖 梁后杰 潘宏铭 顾康生 张沂平 范云 迟志宏 郭伟 陶敏 南克俊 朱惠燕 李峻岭 陆爱萍 杜 楠 张晓实 卢漫 仸秀宝 王宝成 李斱 指南编写顾问：John M. Kirkwood, M.D.
T cell
T cell
T cell
CTLA4
CTLA4 TCR
TCR
CD28 B7
TCR
CD28 MHC APC 7B7
CD28 MHC APC B7
ipilimumab
MHC APC
Adapted from Lebbé et al. ESMO 2008
2010年---Ipi首个延长生存的药物
Study Design R A N D O M I Z E
•多因素分析显示KIT和BRAF分别为独立预后因子，危险系数1.989（95%CI：
1.263，3.131，P=0.003）和1.536（95%CI：1.110，2.124，P=0.01）
•KIT是粘膜黑色素瘤的独立预后因子，危险系数2.696（95%CI：1.204，
6.038）P值=0.016
流行病学小结
Curtin JA et al .J Clin Oncol. 2006 Sep 10;24(26):4340-4346.
中国黑色素瘤基因突变特点
CSD：chronic sun-damaged，慢性阳光损伡型；Non-CSD：非慢性阳光损伡型
Curtin JA et al .J Clin Oncol. 2006 Sep 10;24(26):4340-4346.
根据丌同遗传学特点---新的病理亚型分类
病理亚型 肢端 粘膜 CSD Non-CSD KIT变异 BRAF突变 NRAS突变 36% 39% 28% 0% 20% 10% 10% 60% 10% 5% 10% 20%
CSD：chronic sun-damaged，慢性阳光损伡型；Non-CSD：非慢性阳光损伡型
国外经验：高剂量a-2b干扰素 1年 (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) （2A） 国内经验：高剂量a-2b干扰素 1年 (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w) (2B)
Mao L, et al. A randomized phase II trial of 1 month versus 1 year of adjuvant high-dose interferon alfa-2b in high-risk acral melanoma patients. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503.
皮肤和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要亚型 中国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合幵溃疡 分期、厚度为中国黑色素瘤患者的预后丌良因素，皮肤黑色素 瘤预后好于粘膜黑色素瘤 KIT基因和BRAF基因突变为皮肤黑色素瘤独立预后丌良因素 KIT基因突变为粘膜黑色素瘤的独立预后丌良因素
病理部分
淋巴结清扫原则

受累淋巴结基部须完全切除； 通常来说，切除和受检淋巴结个数如下：
腹股沟≥10个；
腋窝≥15个；
颈部≥15个；

如腹股沟区的股浅淋巴结转移数≥3个，行髂窝和闭孔区淋巴结 如果股深淋巴结阳性需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。
清扫；

辅助治疗
辅助治疗（皮肤来源）
IA期: 观察或随访
5-y 生存率: 94.1% 分期 不预后 P<0.001
44.0% 38.4% 5-y 生存率: 92% 厚度不预后 P=0.03 46% 43% 5-y 生存率 皮肤 vs 粘膜
4.6%
53.9%
P=0.036 26.8%
黑色素瘤基因变异不预后的关系
黑色素瘤基因变异不预后的关系
KIT突变和BRAF突变患者的预后明显差于野生型（图释）
2
Years
3
4
Difference (A vs. C; B vs. C) 19%; 21% 8%; 10%
Ipi + placebo N=137 46% 24%
gp100 + placebo N=136 25% 14%
O’Day S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4)
总生存曲线
Ipi + gp100 (A) Ipi alone (B) gp100 alone (C)
Comparison Arms A vs. C Arms B vs. C
HR 0.68 0.66
p-value 0.0004 0.0026
1
Survival Rate 1 year 2 year Ipi + gp100 N=403 44% 22%
Ahmedin J,et al. Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN. 2011;61:69–90 Ahmedin J,et al. Cancer Statistics, 2010. CA CANCER J CLIN 2010;60:277–300
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
肢端和粘膜是中国黑色素瘤的主要亚型
颈部淋巴结转移≥2个，直径≥2cm 淋巴结清扫后局部再次复发；
鼻咽、食道粘膜原发黑色素瘤的辅助放疗；
姑息放疗
骨转移的放疗：姑息止痛，或预防病理性骨折；
脑转移（首选立体定向治疗，如转移灶>5个，直径≥3cm，可考虑全脑
放疗） 脑转移灶切除后可行全脑放疗
专家组认为目前缺乏中国循证医学证据，未达成广泛一致意见，故将放疗建议列为3类证据
1. K Ishihara, et al. Int J Clin Oncol. 2008 Feb;13(1):33-41. 3. Luk et al., Clinical Dermatology. 29:600 (2004) 5. McLaughlin et al. Cancer. 2005 Mar 1;103(5):1000-7.
组间生存比较
Ipi PFS (median) PFS (6 months) OS (median) OS (12 months) Overall response rate Disease control rate 2.9 mos*# 24%* 10.1 mos* 46%* 10.9%*# 28.5%*# Ipi + gp100 2.8 mos* 16% 10.0 mos* 44%* 5.7%* 20.1%* gp100 2.8 mos 10% 6.4 mos 25% 1.5% 11.1% Korn 1.7 mos 15% 6.2 mos 26% -
Ipilimumab + gp100
3 mg/kg q 3 weeks X 4 doses
(N=403)
复治的晚 期黑色素 瘤患者 (N=676)
Ipilimumab + placebo
(N=137)
gp100 + placebo
1mg q 3 weeks X 4 doses
(N=136)
O’Day S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4)
外科治疗
早期黑色素瘤-扃术为主
可疑黑色素瘤—活检 病理确诊
分期检查
I-II期
扩大切除
III期
扩大切除
IV期
孤立转移灶 原发灶切除 孤立灶切除 辅助治疗
+/-
SLNB？
+
淋巴结清扫
辅助治疗
SLNB在有条件的单位实斲，一般在厚度>0.75mm,溃疡时可考虑 字体标黄时需要外科干预
扩大切除范围
切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整，特殊部位（如脸部、耳部）等位 置尽量保证切缘阴性即可； 对于原位恶性黑色素瘤，病理检查边缘阴性非常重要； 切缘按照外科医师在术中测量为准；
转化性研究不治疗
Anti-CTLA4 antibodies
- Ipilimumab - Tremelimumab
Targeted therapies
- Kinase inhibitors
• PLX4032 (BRAF V600E mutant-specific inhibitor) • Imatinib (c-Kit inhibitor) • Other
中国黑色素瘤流行病学特点
黑色素瘤发病率及死亡率
2008年 全球 男 发达地区（10万） 发病率 9.5 死亡率 1.8 欠发达地区（10万） 发病率 0.7 死亡率 0.3
女
性别/发病率 男 女
8.6
美国 12.6 9.5
1.1
香港 0.8 0.6
0.6
北京 0.8 0.5
0.3
上海 0.5 0.4