MHC_类分子的非经典生物学活性

收稿日期:2007207209;修回日期:2007

211212

基金项目:山东省科技攻关项目(2006GG2202015);山东省自然科学基金资助项目(Y2005C21);山东省医药卫生科技发展计划重点项目(2005ZD05)

通讯作者:宋文刚(E 2mail :wgsong @t )

MHC II 类分子的非经典生物学活性

赵　莉,白　波　综述　宋文刚　审阅

(泰山医学院免疫学教研室,泰安271000)

摘要:M HC II 类分子的“经典”作用主要是它参与适应性免疫应答,如抗原的加工处理和提呈及CD4+T 细胞的发育和效应发挥。近年来,M HC II 类分子的“非经典”作用也逐步受到人们的重视,如它所介导的信号转导过程、细胞凋亡、与生物行为的关系研究等。

关键词:M HC II 类分子;信号转导;凋亡中图分类号:R392.12

文献标识码:A

文章编号:100122478(2008)0120087203

主要组织相容性复合物(major histocompati 2bility complex ,M HC )是一段基因密度高的染色体区段,是迄今为止所知最复杂,多态性最高的遗传系统[1]。其编码产物包括M HC I 类分子和M HC II 类分子,在调节免疫应答和免疫细胞发育中发挥重要作用。其中M HC II 类分子的基因位点是目前所知与疾病,尤其是自身免疫性疾病及感染性疾病最为相关的遗传位点。生理状态下,M HC II 类分子组成性表达于专职性抗原提呈细胞(antigen presenting cell ,APC ),结合和提呈外源性抗原肽给CD4+T 细胞,并参与CD4+T 细胞的发育和效应发挥,从而启动适应性免疫应答,这是MHC 的经典生物学功能。抗原提呈过程中M HC II 类分子与TCR 的相互作用,不仅对启动特异性的CD4+T 细胞应答具有重要作用,对活化APC 本身也很重要,它可介导APC 的多条信号转导通路、细胞凋亡等多种生物学行为。因此,近年来M HC II 类分子的“非经典”作用也逐步受到人们的重视,对M HC II 类分子的研究有助于进一步理解它与疾病的相关性。

1　MHC II 类分子的非经典生物学功能

专职性A PC 表面M HC II 类分子结合相应配体,发生交联后可通过激活不同的信号转导途径引起其所在细胞某些功能的改变,从而引发各种效应,包括细胞活化、增殖、分化、协同刺激分子的

上调表达、细胞因子分泌以及凋亡等生物行为和功能的改变[2]。

1.1　MHC II 类分子引发APC 活化、增殖和分化　

蛋白酪氨酸激酶(p rotein tyro sine kinase ,P T K )是一组能催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化的酶蛋白,参与许多信号转导途径,并在控制细胞分化、增殖和扩散中起重要作用。蛋白激酶C (protein kinase C ,P KC )是一组丝氨酸/苏氨酸激酶,包括

P KC

α、βI/II 、δ、ε、η、ζ及λ等同功酶[3],广泛参与调节增殖、分化、迁移、增生、凋亡及分泌等细胞应答。蛋白激酶A (p rotein kinase A ,P KA )也是最重要的蛋白激酶之一,参与包括转录、代谢及细胞周期在内的多种细胞进程。

交联后的M HC II 类分子借助其β链的不同区域与P KC 或P T K 结合,通过活化这两种不同的信号转导途径,最终引发细胞的转录调节和活化等效应。在静息B 淋巴细胞,M HC II 类分子的交联一方面使细胞内第二信使环磷酸腺苷(cyclic AM P ,cAM P )水平的急剧升高,P KC 尤其是

P KC

β转位增加,聚集在脂筏处。另一方面,又活化多条P T K 介导的信号通路,通过依次活化磷脂酶C 2

γ(p hosp holipase C γ,PL C γ)和P KC ,进而激活P KC 的下游分子即胞外信号转导相关激酶(ex 2t racellular signal 2related kinase ,Erk )、Erk/p38丝裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated p rotein kinases ,MA P K ),最终通过调节转录调节因子

N F 2κB 的活性参与细胞多种生物学行为的发生。在涉及B 细胞活化的多种信号转导分子中,P T K 是最早的信号传递分子之一。对于L PS 刺激的静息B 细胞系,P T K 通过p38MA P K 途径参与N F 2

κB的活化,P T K抑制剂可抑制Ig G的分泌但对细胞增殖无影响。而G蛋白偶联受体介导的信号则可引发L PS诱导的细胞增殖而非分化,并能被P KA/P KC依赖的ER K途径所调节[4]。这些结果表明,L PS诱导的静息B细胞系38B9的增殖由G 蛋白相关的、P KA/P KC依赖的ER K途径所介导,而其分化则由P T K相关的、P KA/P KC依赖的p38MA P K途径介导[3]。此外,Tabata等[5]研究表明T细胞识别抗原肽2M HC II类分子后可诱导Src非依赖性的P T K Syk的活化,最终导致B 细胞不依赖CD402CD40L的IgM的分泌。而对于不成熟树突状细胞(immat ure dendritic cells,im2 DC),M HC II类分子的交联也可导致Syk的活化,这对于DC的成熟是必需的[6]。

1.2　MHC II类分子抑制APC活化、增殖和分化　M HC II类分子介导的信号除可引起细胞的活化、增殖和分化等变化外,还可抑制多克隆刺激剂诱导的静息B细胞活化,包括抑制N F2κB活化。活性氧(reactive oxygen species,ROS)是自然界普遍存在的含氧化合物的总称,在多种参与适应性免疫应答的细胞中,ROS是一种信号转导调节剂,参与细胞生长、凋亡和细胞外基质塑性等功能[7]。例如ROS相关的信号转导途径的激活能够活化12,132二丁基佛波酯(p horhol12,132dibutyrate,PDBU)诱导的B细胞系38B9细胞中的N F2κB,从而使B 细胞发生分化。但在抗M HC II类分子抗体使M HC II类分子交联时,PDBU诱导的B细胞分化减少,因此Yang等认为,M HC II类分子是通过下调Rac/Ro s相关的ER K/p38MA P K信号途径的活化而抑制PDBU刺激下的B细胞的分化[8]。

1.3　MHC II类分子介导APC凋亡　如前所述, P KC有多种同功酶,P KC2δ的活化参与了多种细胞应答,包括基因表达、细胞骨架的移动、增殖、分化,但是更多的人认为P KC2δ是一种具有促凋亡作用的同功酶[9],对HL A2DR介导的成熟树突状细胞(mat ure dendritic cells,mDC)凋亡具有特异性作用。该酶的核内靶标为DNA依赖性的蛋白激酶(DNA2dependent p rotein kinase,DNA2P K)和核纤层蛋白B(lamin B)。P KC2δ与DNA2P K的相互作用可抑制DNA的修复功能,而核纤层蛋白B被P KC2δ磷酸化后可使核纤层蛋白解聚[10]。也有证据表明,P KC2δ的活化增强了caspase23的活化[11],在很多造血细胞的凋亡起了决定性作用。

HL A2DR可介导其所在细胞不通过caspase或CD95分子(Fas)方式发生凋亡,而是通过线粒体途径,使细胞凋亡并伴有胞膜与胞核典型形态学的改变。将抗HLA2DR加入人B淋巴细胞后,未发现有caspase23、28、29活化。在动力学上,由抗HL A2DR介导的细胞死亡明显比抗CD95介导的细胞死亡快,而且不能被泛caspase抑制剂所抑制,由此可知HL A2DR交联后不通过活化caspase 诱导细胞死亡,而与线粒体跨膜电位ΔΨm的迅速破坏密切相关。对小鼠T细胞杂交瘤细胞T8.1的实验也发现,A PC与T细胞相互作用后,A PC发生的凋亡与CD95无关,并检测到线粒ΔΨm下降,但不排除该过程中有caspase的参与[12]。经典凋亡机制中,ΔΨm的丧失致使细胞色素C从线粒体中释放出来,最终形成细胞色素C/Apaf1/ caspase29凋亡小体以及caspase的活化[13]。但在某些凋亡刺激因素作用下,凋亡诱导因子(apopto2 sis2inducing factor,A IF)从线粒体中释放出来,

这是一种细胞凋亡调节剂,可以启动细胞形态学和生化的改变,该分子可以在没有caspase活化的条件下,介导程序性细胞死亡[14]。HLA2DR与相应抗体结合而诱发的程序性细胞死亡,伴有极快的动力学改变,细胞死亡信号途径中没有涉及caspase 的活化,而是线粒体ΔΨm的快速丢失所致的线粒体去极化以及A IF的释放,伴有磷脂酰丝氨酸的外翻,但没有细胞色素C的释放,这是由于线粒体ΔΨm丢失速度之快并未发生完全的ΔΨm的崩溃以释放细胞色素C,但却足以释放A IF。另在某些B细胞模型中,M HC II类分子介导的信号转导也可调节Fas诱发的凋亡。

M HC II类分子发生交联以后,通过多种信号转导途径使其所在细胞活化,引发多种生物学效应。其中,P KC信号通路参与细胞活化、增殖及凋亡等多种生物学行为的发生,而P T K信号通路则主要与细胞因子产生、细胞的增殖与分化有关。M HCII介导的信号转导还可参与调节Erk以及p38等MA P K的活性[15]。

2　影响MHC II类分子引发效应的因素

M HC II类分子所介导的信号转导及效应依其所在细胞、配体类型[16]及细胞的成熟或活化状态有关,如mDC较imDC对HL A2DR介导的凋亡敏感,活化或已发生分化的单核/巨噬细胞或B细胞