心血管疾病相关血糖管理临床研究进展(全文)

心血管疾病相关血糖管理临床研究进展（全文）

1阿卡波糖心血管评估(ACE)研究

ACE研究是我国第一个糖尿病前期干预的大型、多中心、随机、临床研究，于2017年第53届欧洲糖尿病学会年会上发布了研究结果[1]。该研究旨在评估糖耐量受损的冠心病或急性冠状动脉综合征患者，使用α－葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖是否能够减少未来心血管疾病的发生风险。研究自2008年入选中国受试者6 526例，年龄≥50岁，确诊冠心病或急性冠状动脉综合征，空腹血糖＜7 mmol/L，2 h糖耐量试验血糖7.8～11.1 mmol/L。所有患者均接受当前优化的心血管病治疗，随机分为阿卡波糖组(50 mg，3次/d)或安慰剂对照组，平均随访时间5年，观察首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心力衰竭住院、因不稳定心绞痛住院任一事件的复合终点。结果显示，对于合并糖耐量减低的中国冠心病患者，阿卡波糖治疗可使新发糖尿病风险降低18％(HR：0.82，95％CI：0.71～0.94，P＝0.005)，但未观察到阿卡波糖能降低心血管事件复合终点的发生风险(HR：0.98，95％CI：0.8～1.11，P＝0.73)。不过，心血管死亡风险在Kaplan－Meier曲线上看到了分离，阿卡波糖具有降低心血管死亡风险的趋势(下降11％，HR：0.89，P＝0.287)。在此，ACE 研究证实了阿卡波糖具有预防糖耐量减低患者进展为糖尿病的作用；尽管未能降低心血管事件复合终点，却证实阿卡波糖具有良好的安全性，应用于冠心病患者不会增加不良事件的风险。

2 新型降糖药物对心血管系统影响的研究

长期以来，降糖药物和降糖治疗是否能够带来心血管获益，一直是争论和研究的热点。以往，人们曾对二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP－4)抑制剂寄予希望，但一系列研究结果显示，DPP－4抑制剂对心血管结局并无显著影响[2]。2016年美国糖尿病学会年会上公布了LEADER研究结果，旨在评估胰高血糖素样肽1(glucagon－like peptide －1，GLP－1)GLP－1受体激动剂利拉鲁肽对于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者心血管结局的影响。研究入选9 340例T2DM患者，中位随访时间3.8年。结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽组主要复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)风险显著下降13％(非劣效性检验P＜0.001)、全因死亡降低15％(4.7％比6.0％，P＝0.007)、心血管死亡风险降低22％(8.2％比9.6％，P＝0.02)、微血管事件发生风险降低16％(P＝0.02)，但两组间非致死性心肌梗死、非致死性卒中及因心力衰竭入院无显著差异。该研究的重要意义在于，证实了利拉鲁肽是具有心血管结局硬终点获益的降糖药物[3]。

近年来有关钠－葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium－glucose co－transporter 2 inhibitors，SGLT2－I)的EMPA－REG OUTCOME 研究[4]、CANVAS研究、CVD－REAL研究[5]和CVD－REAL2研究[6]显示，SGLT2－I治疗可降低患者多重不良心血管事件的发生风险。SGLT2

特异性表达于肾脏，在近曲小管的肾糖重吸收过程中发挥至关重要的作用。而SGLT2－I通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收来增加尿糖排出，从而降低血糖水平。SGLT2－I具有不依赖于胰岛素的独特降糖机制，研究发现，SGLT2－I可使每日肾糖排泄增加70 g左右。

2015年第51届欧洲糖尿病学会年会上公布了EMPA－REG OUTCOME研究结果[4]，旨在评估SGLT2－I恩格列净(Empagliflozin)对T2DM患者心血管结局、死亡率的影响。该研究共纳入T2DM患者7 020例，随机分为3组：恩格列净10 mg/d组、恩格列净25 mg/d组和安慰剂组，中位观察时间为3.1年。结果显示，与安慰剂相比，恩格列净治疗使患者心血管死亡风险显著降低38％(HR：0.62，95％CI：0.49～0.77，P＜0.001)，并降低因心力衰竭入院率(HR：0.65，95％CI：0.50～0.85，P＝0.002)和全因死亡风险(HR：0.68，95％CI：0.57～0.82，P＜0.001)。因此，在心血管不良事件风险较高的T2DM患者中，恩格列净的干预可显著降低主要不良心血管事件风险，显著降低T2DM患者的心血管死亡。

2017年第66届美国心脏病学会上发布了CVD－REAL研究结果[5]，引起了广泛关注和热议。研究共纳入T2DM患者306 156例。结果显示，与其他降糖药物相比，SGLT2－I(达格列净、坎格列净、恩格列净)可使因心力衰竭入院和全因死亡的复合终点显著降低46％，心力衰竭入院率降低39％，全因死亡风险降低51％。2018年美国心脏病学会年会上重磅发布

了CVD－REAL2研究结果[6]。这是一项大型、国际性研究，共入选6个国家470 128例患者，以倾向性评分匹配的方法将患者分为SGLT2－I组和其他降糖药物组；入选患者以韩国、日本、新加坡人群为主，其中亚裔患者占86.6％；数据来源于索赔、医疗记录和国家注册数据库。经过严谨设计的统计分析后结果显示，与其他降糖药物相比，SGLT2－I(达格列净约占75％)治疗可使全因死亡率显著降低49％(HR：0.51，95％CI：0.37～0.70，P＜0.001)，心力衰竭入院率降低36％(HR：0.64，95％CI：0.50～0.82，P＝0.001)，死亡与心力衰竭入院复合结局降低40％(HR：0.60，95％CI：0.47～0.76，P＜0.001)，心肌梗死风险下降19％(HR：0.81，95％CI：0.74～0.88，P＜0.001)，卒中风险下降32％(HR：0.68，95％CI：0.55～0.84，P＜0.001)。以上显示SGLT2－I具有良好的应用前景。

3 强化降糖治疗策略带来的思考

强化降糖策略一直是本领域的热点话题之一。通过不断探索，对强化降糖的认识也经历了一波三折的过程。早期，UKPDS研究结果显示，与常规降糖(HbA1C 7.9％)治疗相比，强化降糖(HbA1C 7.0％)未能降低致死、非致死性心肌梗死、猝死等大血管事件的终点(P＝0.052)，仅微血管事件终点出现了明显下降(P＝0.0099)。但此后学者并未放弃对强化降糖策略的希望，相继完成了著名的ADVANCE[7]和ACCO RD研究[8]。

ADVANCE研究将T2DM患者随机分为强化降糖干预组(HbA1C