HE4(人附睾分泌蛋白4)

更好的对妇科良性卵巢肿块和囊肿与卵巢癌进行鉴别诊断


HE4联合CA125改善卵巢癌治疗的管理

HE4与CA125联合使用能够更好的判断绝经前或绝经后盆腔肿块的良恶 性 HE4与CA125联合使用比单独使用能更准确的判断疾病的良恶性， HE4监测卵巢癌的疾病状态，HE4水平反应治疗疗效并早期发现疾病复 发 多数卵巢癌HE4和CA125同时升高，但有些卵巢癌只出现一个肿瘤标志 物的升高，两者联合使用，可避免单一应用的阴性结果造成疾病复发监 测的漏诊。
0.5953
0.0041 0.0004 <0.0001 <0.0001 <0.0001
不同标志物的组合研究
良性疾病 vs 上皮性卵巢癌
标志物的联合检测
CA125 + HE4 CA125 + SMRP CA125 + CA72-4 CA125 + Osteopontin CA125 + Activin CA125 + Inhibin CA125 + HE4 + SMRP CA125 + HE4 + CA72-4 CA125 + HE4 + Osteopontin CA125 + HE4 + Activin CA125 + HE4 + Inhibin CA125 + HE4 + SMRP + CA72-4 CA125 + HE4 + CA72-4 + SMRP +Osteo



N = 384 将I-IV期上皮性卵巢癌区分至高风险的敏 感性为84.3%， 特异性为 75% 阳性预测值 (PPV): 64.9%
•
•
绝经后女性 绝经前女性

•
阴性预测值 (NPV): 90%
ROMA 指数
女性盆腔肿块的卵巢癌风险分级工具
CA 125 + HE4 ROMA指数风险分级


仅在正常人的附睾、呼吸道上皮细胞及生殖道 表达。 >90%浆液性卵巢癌中表达
在卵巢癌中表达

在肺腺癌中的表达


在>60%的肺腺癌中的高表达 在<10%的肺鳞癌中表达
HE4 抗原在卵巢癌中的表达
• HE4 抗原在浆液性、上皮性及透明细胞性卵巢癌中高表达。 • 在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。
卵巢癌血清学标志物的检测
血清学肿瘤标志物检测的优势: 比影像学检测更敏感、更提前； 血清检测更简便，检测结果客观； 在肿瘤筛查，诊断，疗效判断，复发监 测等方面应用广泛； 目前临床常见的卵巢癌标志物： CA125 CEA AFP CA19-9 CA72-4等。
CA125
CA125－不完美的 “金标准” ：
CA125 + HE4 + CA72-4
CA125 + HE4 + Inhibin CA125 + HE4 + SMRP + CA72-4
91
91 91%
81
80 81%
77
76 73%
68
67 70%
血清HE4 检测I 期卵巢癌的灵敏度
（% N=144）（对照为良性疾病）
标志物组合 ROC-AUC CA125 68 90% Specificity 20 95% Specificity 8 98% Specificity 7
HE4
SMRP CA72-4 CA125 + HE4 CA125 + SMRP CA125 + CA72-4 CA125 + HE4 + CA72-4 CA125 + HE4 +SMRP + CA72-4
78
66 75 77 73 71 77
50
29 35 50 36 28 50
49
29 35 43 29 21 36
CA 125 HE4



CA 125值 (血清水平 > 35 U/ml 异常)

HE4和CA 125的水平与 是否绝经相关
卵巢癌风险评估
ROMA指数比RMI敏感性更好,超过> 20%
当特异性=75% 时的临床敏感性
1, 2
患者的ROC分析
RMI (恶性风险指数)
ROMA (恶性风险分级)
良性 vs. OvCa + LMP 良性 vs. OvCa （I, II期）
29
14 21 36 21 21 35
77
51ຫໍສະໝຸດ Baidu
36
36
HE4和CA 125相互补充

多数卵巢癌，HE4和CA125水平同时升高 HE4和CA 125来源于不同的组织 - 某些卵巢癌，CA125显著升高 - 某些卵巢癌，HE4显著升高

研究结论
卵巢癌早期诊断的高敏感性的肿瘤标志物

HE4是卵巢癌检测敏感性最高的肿瘤标志物，特别是早期无症状的I期卵 巢癌 HE4对子宫内膜癌的敏感性优于CA125 HE4升高，CA125正常提示卵巢癌或其他类型的肿瘤，如子宫内膜癌

罗氏HE4 样本用量少，检测速度快， 检测范围宽和精密度高
HE4(人附睾分泌蛋白4) 卵巢癌的新型标志物
东方医院检验科 陈芳
卵巢癌

发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但死亡率居第 一位；

2007年美国约22430例妇女患卵巢癌，其中15280 例死于卵巢癌，死亡率68％；
全世界每年新增病例190000，约114000例死亡。每 100,000 女性有2－15人发病。

52-58% 11-17%
21-37% 11-25%
Heintz APM, et al. FIGO Annual Report on the Results of Treatment in Gynecologic Cancers. 2000; 24 :107-138. Holschneider CH, Berek JS. Semin Surg Oncol. 2000;19:3-10.
1. 特异性低：妇科良性疾病，尤其在子宫内膜 异位症、盆腔结核、炎症、卵巢囊肿等甚至更 高，其特异性不好；在其他系统恶性疾病也可 出现CA125的升高。 2. 敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的 上皮性卵巢癌出现 CA125的升高，在卵巢癌 的早期筛查中意义不大。 3. 某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125 临床需要更加敏感、更加特异的标志物来协 助卵巢癌的早期诊断。

卵巢癌诊治的现状

卵巢癌早期发病隐匿，无成熟的早期诊 断方法。

二个70%：确诊时约70%已属晚期； 治疗后即使是已达到临床完全缓解的病 人仍有70%最终将复发。
卵巢癌的诊断策略--早期诊断

卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑 战性的课题。
目前临床常用的诊断方法： 1）妇科三合诊(阴道、直肠及腹部联合检查)； 2）阴道彩色B超； 3）血清CA125的检测； 4）计算机断层扫描（CT）、磁共振成像 （MRI）、正电子发射断层扫描（PET或 PET/CT）等。
Human Epididymis Secretory Protein 4（HE4）的生化性质

作为人附睾特异性蛋白得以确认
Kirchhoff et al 1991

在卵巢癌中表达丰富，但在癌旁组织中不表达
Schummer et al 1999

提示为卵巢癌生物标志物
Hellström et al. 2002
p-value AUC-ROC CA125 + HE4
0.0021
HE4
SMRP CA72-4 Osteopontin Activin Inhibin
90.8% (86.0 - 95.4)
82.4% (75.9 - 89.0) 77.5% (70.6 - 84.4) 64.8% (57.2 - 72.4) 69.1% (61.6 - 76.7) 65.4% (57.9 - 72.9)
肿瘤标志物联合检测的临床研究
国外前瞻性研究
233 病例，其中：166 良性肿物 67 卵巢癌 CA125 HE4 SMRP CA72-4 Osteopontin Activin Inhibi
单一标志物的比较研究
良性疾病 vs 卵巢癌
单一标志物
ROC-AUC (95% CI)
CA125 83.6% (77.7 - 89.5)
84.6 % 64.7 %
94.3 % 85.3 %
1 2
Moore RG et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010, 202 Ob. Gyn. News, 2009, Vol. 44, No. 6
ROMA指数的性能
对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊 断

ROC-AUC (95% CI): 绝经前女性 = 0.858 (0.779 - 0.937) 绝经后女性 = 0.923 (0.885 - 0.962) (ROC = 接受者操作特性曲线 AUC = 曲线下面积) ROC曲线下面积越大鉴别诊断的准确性越高
ROMA (%) = Exp(PI) x 100 1 + Exp(PI)
绝经前的公式，HE4权重更大, CA125 在绝经前良性疾病升高更常见
卵巢癌风险评估
两种不同的方法： RMI和 ROMA
RMI (恶性风险指数) 计算方法

ROMA (恶性风险计算方法)

经阴超声检查结果 (U) 是否绝经 (M)
ROC-AUC (95% CI)
91.4% (86.7 - 96.0) 86.3% (80.7 - 92.0) 86.2% (81.2 - 91.3) 83.4% (77.5 - 89.4) 81.7% (75.2 - 88.3) 82.1% (75.6 - 88.6) 91.1% (86.3 - 95.9) 91.4% (86.8 - 96.1) 91.5% (86.8 - 96.3) 91.4% (86.7 - 96.1) 91.7% (87.2 - 96.1) 91.2% (86.5 - 96.0) 91.4% (86.7 - 96.2)
标志物组合 CA125 HE4 SMRP CA72-4 Inhibin CA125 + HE4 CA125 + CA72-4 CA125 + HE4 + SMRP ROC-AUC 83 91 83 77 35 91 85 91 90% Specificity 59 77 61 42 7 81 61 80 95% Specificity 42 71 54 31 0 77 45 73 98% Specificity 23 62 44 23 0 68 31 70
卵巢癌风险评估
两种不同的评估方法：RMI 和 ROMA
RMI (恶性风险指数)
公式和得分 RMI = U x M x CA 125
U = 超声检查 M = 经期状态
ROMA (恶性风险计算方法）
绝经前:
PI = -12,0 + 2,38*LN[HE4] +0,0626*LN[CA125]
绝经后:
PI = -8,09 + 1,04*LN[HE4] + 0,732*LN[CA125]

分泌型糖蛋白：天然N端糖基化蛋白（25 kDa）
HE4
• 属乳清酸性蛋白家族，是一种蛋白酶抑制剂 • 结构特征为由8个胱氨酸形成的四个二硫键桥 • 新名称叫 WFDC2 WFDC 基因的染色体位点
定位在20号染色体长臂 12-13.1带 该区带编码多个与肿瘤相关的 WFDC 成员。
HE4
在正常组织中表达

卵巢癌分期与生存率
Ovarian Cancer 5-yr Survival Rate by Stage Stage Distribution at Diagnosis Stage I Stage II 20-27% 5-10% Survival Rate 73-93% 45-70%
Stage III Stage IV
ROMA指数可以将盆腔肿块的上皮性卵巢癌风险进行分级

ROMA指数的计算需要考虑患者是否绝经，决定HE4和 CA125的权重
CA125在绝经前女性良性疾病常常升高 HE4对绝经前女性有更好的特异性


HE4与ROMA的临床意义
ROMA指数是什么？ 通过HE4，CA125和女性绝经状态进行计算的比值 对女性盆腔肿块术前进行风险的分级 CA125与HE4 联合使用的意义？ 减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊 早期发现尚处于早期阶段的卵巢癌 更好的鉴别诊断子宫内膜异位症 女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估
p-value AUC-ROC to CA125 + HE4 0.0176 0.0103 0.0019 0.0004 0.0027 0.5325 0.7472 0.5612 0.9805 0.7472 0.6869 0.8177
血清HE4 检测卵巢癌的总灵敏度
（% N=276） （对照为良性疾病）