第九章 01氯霉素的合成
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水 硫酸 配酸 乙基苯 硝化反应 水洗 脱轻馏分 精馏1 对硝基苯 精馏2
洗涤除去 酚类副产物
水 乙基苯
邻\间硝基苯
高沸物
(2) 工艺过程 在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28℃滴加混酸 (含硝酸32%和硫酸56%(wt))，控温30~35℃。加毕升温 至40~45℃保温搅拌1h。冷至20℃，静置分层。分去废 酸。硝化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去水和乙苯 再去连续减压精馏。 在5.3×103Pa下，塔顶馏出邻硝基乙苯，塔底重组分 再经减压精馏得到对硝基乙苯(含6%的间硝基乙苯)。
醇解： 搅拌下向7~9℃的盐酸中加入成盐物。继续搅拌至成盐物 转化为颗粒，静置分出氯苯。加入乙醇，升温，在32~34℃反 应5h。3h后测酸含量，应保证酸含量>2.5%。 反应毕，降温，分去酸水，加水洗酸，再加温水洗去乙缩 醛。再加入适量水，搅拌，冷至-3℃，离心分离，得到对硝 基-α-氨基苯乙酮盐酸盐(水解物)。 分出的氯苯经水洗除酸，干燥后，可套用。 ⊙对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐为水溶性物？ ⊙加温水为何能分离 二乙醇缩甲醛？
2 、对硝基苯乙酮的合成 (1) 工艺原理
O
O2/(C17H35COO)2CO/(CH3COO)2Mn
O2N
O2N
钴锰催化的自由基氧化，主要副产物为对硝基苯甲酸--深度氧化产物。
(2) 工艺过程 将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及醋酸锰 催化剂(含载体碳酸钙90%)，其量各为对硝基乙苯质量的十 万分之五。从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达到 0.49MPa，并调节尾气压力使达2.9×103Pa左右。逐渐升 温至150℃。 反应开始后即发生连锁放热反应，应适当地往反应塔 夹层通水使反应温度平稳下降，维持在135℃进行反应。当 反应放热逐渐减少，生成水的速度降到一定程度时停止反 应，稍冷，放料。
1、以具苯甲基结构的化合物为原料 (1) 以硝基苯甲醛为原料 ①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。 此法步骤少，而且产物几乎都为苏式，我国曾采用。但 对硝基苯甲醛用量大，硼氢化钙还存在供应问题。
②与乙醛缩合经对硝基肉桂醇合成氯霉素。 此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体 经过溴水加成引入二个官能团，而且产物为苏式。这条路 线的合成步骤不长，而且各步收率不低，是有发展前途的 合成方法。
乙 醇
Delepine反 应
水 水 洗 结 晶
脱 水 氯 苯 成 盐 反 应 氯 苯
二 乙 醇 缩 甲 醛 母 液 固 液 分 离
对 硝 基 --氨 基 苯 乙 酮 盐 酸 盐
(2) 工艺过程 季铵化： 将经脱水的氯苯或成盐反应母液加入干燥的反应釜 内，搅拌下加入干燥的六次甲基四胺（比理论量稍过 量），于33~38℃反应1h。然后测定终点(取反应物少 许，过滤，往一份滤液中加入两份六次甲基四胺的氯仿 溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表示已到反应终点)。 成盐物无需过滤，冷至18~20℃，可直接用于下一 步反应。
当时他们没有等待光学异构体分拆工艺的成熟就决定 以混旋体（疗效为氯霉素之半）先行投产，定名为“合霉 素”。 沈家祥接着负责年产量为６吨的车间的设计和施工， 并使它于１９５５年４月正式投产。 一个复杂的化学合成方法的开发，一切从原料开始， 包括建立全新的氧化反应，到车间投产，整个历程不过化 了３年功夫，这个速度应该说是难得的。之所以取得这样 的成绩，应该说是沈家祥亲自动手，苦干、实干、巧干， 起了决定性的作用。
(3) 反应条件与影响因素 强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。 乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值 (D.V.S.)为2.56。 应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可致反应速率降 低，硝化收率下降。 硫酸的脱水值(D.V.S.)是指硝化终了时废酸中硫酸和水的 计算质量比。 D.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水的质 量)。 脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的 硝化能力越强。
三、生产工艺简介
四、对硝基苯乙酮的合成工艺 1、以具苯乙基结构的化合物为原料 (1) 工艺原理
HNO3 H2SO4
O2 N O2 N O2 N
芳香族亲电取代反应。 主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还有经亚 硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。
4 4
～
% 8 4
4 4
～
% 6 4
6
～
% 8
生产工艺流程框图
四、对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮的合成工艺 1、 对硝基- α-溴代苯乙酮的合成 (1) 反应原理
O O
B r2
O
2
C H O
2
2
B r
N
N
O C H O N
2
O B r
B r2
O
2
C H B r2 N
2
主要副产物为二溴化物。 一溴化后再进行二溴化是更难了，还是更容易了呢？
生产工艺流程框图
(2) 以苯甲醛为原料
硝化时需-20℃低温，限制了此法的应用。
2、以具苯乙基结构的化合物为原料 (1) 以乙苯为原料 ①以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线(沈家祥法)，此 法的关键在于由乙苯经硝化和氧化制对硝基苯乙酮。
O
HNO3 H2SO4
O2N
O2/Cat
O2N
此法原料易得，收率较高，对设备要求较低，但乙苯 硝化时产生的大量邻位异构体的利用成为问题。
(3) 反应条件与影响因素 多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁盐的 作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。醋酸锰的催化作 用缓和，但收率不够高，反应时间长，加入硬脂酸钴可改 善催化效果。 芳胺和酚类所形成的自由基稳定，有抑制链式反应进 行的作用，应避免引入。 强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基，引发 后反应速率较大，应及时移出反应热。 加压可提高反应速率。
第一节 氯霉素的合成工艺
氯霉素是４０年代继青霉素、链霉素、金霉素之后， 第四个得到临床应用的抗生素，它对革兰氏阴性菌和立克 支体有突出疗效。 沈家祥和郭可义、高佩铭在大连科学研究所当时极其 有限的实验条件下摸索和比较了不同的合成路线，最后是 利用库房里仅存的一小瓶日伪时期遗留下来的对硝基甲苯 为起始原料，在不到一年的时间里完成了十余步反应，打 通了氯霉素混旋体的合成路线，这在５０年代初期可以说 是一项突破。
(3) 反应条件与影响因素 水会使溴化氢从有机相转移出来，使其催化作用减弱而 延长诱导期。 金属盐会成为Lewis酸催化剂，使苯环上的溴化加速。 溴化是酸催化反应，有一个诱导期，应保持一定量的溴 化氢的存在。但溴化氢过多可抑制反应进行，同时溴化氢具 有还原性作用，过多可使副反应增多。 ⊙ 水与金属离子的控制 ⊙ 水吸收的真空问题 ⊙ 脱溴过程溴素、溴化氢如何处理
他们从苯和乙烯来制取乙苯。而乙烯是从酒精脱水获得 的；沈家祥自己指导工人做催化剂，自己设计了催化用的管 状电炉。乙苯硝化后分离邻位和对位硝基乙苯所用的减压分 镏全套装置也是沈家祥设计并绘图交工厂制作的。 对硝基乙苯氧化为对硝基苯乙酮：当第一次放大分馏硝 基乙苯时发生爆炸，通过分析研究，认定硝化过程中产生的 酚类副产物是爆炸的起因，于是在蒸馏前增加了碱水洗涤的 措施，很快解决了问题。为解决对硝基乙苯的氧化，他们同 时从两个方面着手：一是用氧气（或空气）进行催化氧化， 这个方法文献虽有少量报道，但转化率和收率都很低，又有 着火爆炸的危险；二是通过化学氧化进行。厂研究室的李承 祯、汤斐烈等参考了类似的反应，经过多次实验发现，用高 锰酸钾在中性条件下氧化对硝基乙苯，能得到满意收率的对 硝基苯乙酮。 整个工作从１９５２年４月份开始，仅用了４个月的时 间，就打通了这条新工艺路线，得到了混旋氯霉素样品。
反应物中含对硝基苯乙酮、对硝基苯甲酸、对硝基乙 苯和微量过氧化物等。在对硝基苯乙酮析出之前，根据反 应产物的含酸量加入碳酸钠溶液，以中和对硝基本甲酸。 然后充分冷却，析出对硝基苯乙酮。过滤，洗去对硝基苯 甲酸钠后干燥，得对硝基苯乙酮。 对硝基苯甲酸钠溶液经酸化可得对硝基苯甲酸。 结晶出对硝基苯乙酮所得的油状母液含有对硝基乙 苯。用亚硫酸氢钠溶液洗去过氧化物后进行水蒸汽蒸馏， 回收末反应的对硝基乙苯，再循环套用。
2、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的合成 (1) 工艺原理
Br
N N N N CH2Br O2N O O2N O CH2 N N N N
Br
CH2 O2N O N
N N N
HCl/C2H5OH
O2N
CH2 O
NH2
Delépine反应，制备伯胺的方法之一。
生产工艺流程框图
盐 酸 盐 析
六 次 甲 基 四 胺 中 间 体
溴素 溴化氢 对硝基苯乙酮 氯苯 溴化 脱溴 产品
水
吸收
(2) 工艺过程 将对硝基苯乙酮和氯苯（含水量小于0.2%，可套用）加 到搪玻璃反应釜中，在搅拌下加入全量的2~3%的溴素。当 有大量溴化氢产生且溴的红棕色消失时，控制温度在 27±1℃，逐渐加入剩余的溴，真空(真空以足以抽出溴化氢 为度)抽出溴化氢，用水吸收。加毕继续反应1h。升温至 35~37℃，用压缩空气吹出残余的溴化氢。静置30min，澄 清的反应液进入下步反应。
二、氯霉素的合成路线 氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架的构建方法， 氯霉素主要有两类合成路线，即分别以具有苯甲基结构和苯 乙基结构的化合物为原料的合成路线。 氯霉素（ D-苏型）分子含两个手性中心，有四种异构 体，为两对对映异构体（D-苏型1R，2R，L-苏型1S，2S，D赤型1R，2S，L-赤型1S，2R），可以考虑用以下方法解决： ①使用含指定手性中心的原料； ②利用空间效应； ③利用立体选择性的反应方法。
②以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线，反应经Neber 重排，后续反应与上一方法相同。此法步骤多，国外有应用。
(2) 以苯乙烯为原料 ①经中间体α-羟基对硝基苯乙胺，后续反应与沈家祥法相 同，氨解反应收率较低。
②由苯乙烯经Prins反应的路线(邢其毅法)，路线较短，但需要 高压釜及高真空蒸馏设备。此法经完善具工业化潜力。
１９５５年夏天，沈家祥对氯霉素的合成工艺又进行了 一次卓有成效的改造。经过对催化剂的系统筛选和对反应条 件的细致观察，发现了以碳酸钙为载体的醋酸锰能有效地催 化和控制反应，使反应进行到对硝基乙酮含量达６２％，然 后结晶析出，从而完成了氧气氧化法制取对硝基苯乙酮工艺 的发明。随后，他又完成了还原、水解等重大技术革新和旋 光体的分拆，使氯霉素的生产工艺得到很大改善。 这个氯霉素生产新流程（包括后来操作上的改进和提 高），经受住了３０多年的时间考验，迄今仍然是世界上最 有竞争力的生产流程。
１９５２年３月８日，沈家祥正在农村参加改建村政 权工作的时候，到沈阳的东北化学制药厂（现在的东北制 药总厂）接受了发展氯霉素工业生产的任务。当时最大的 问题是西方对我实施封锁禁运，一切化工原料和试剂的供 应都必须立足于国内。那时鞍钢恢复生产不久，炼焦厂的 分馏设备尚未全部就序，只能供应苯而不能供应甲苯。另 一方面，从对硝基甲苯出发的路线也过繁。在此情况下， 沈家祥和厂研究室主任郭丰文一起，大胆制订了通过对硝 基乙苯合成关键中间体对硝基苯乙酮的方案。组织了一个 ３０人的实验队伍，开始了日以继夜的工作。
一、氯霉素(Chloramphenicol)概述
化学名: D-苏*-(-)-N-((α-羟甲基)-β-羟基-β-对硝基苯乙基)-2,2-二氯 乙酰胺 英文名：D-threo-(-)-N-((α -hydroxymethyl)-β- hydroxy- β -pnitrophenethyl)-2,2-dichloroacetamide
H
O H N H C O C H C l2 H C H
2
O H
O
2
N
C 1 1 H 1 2 C l2 N 2 O 5 M o l. W t.: 3 2 3 .1 3
在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或 基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式。
氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶 或结晶性粉末。味苦。熔点149~153℃。易溶于甲 醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度 +18.5~+2l.5度(无水乙醇)。 氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾 杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克 次体感染。 氯毒素的主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起 粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血，但仍是治 疗伤寒的首选药物。
洗涤除去 酚类副产物
水 乙基苯
邻\间硝基苯
高沸物
(2) 工艺过程 在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28℃滴加混酸 (含硝酸32%和硫酸56%(wt))，控温30~35℃。加毕升温 至40~45℃保温搅拌1h。冷至20℃，静置分层。分去废 酸。硝化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去水和乙苯 再去连续减压精馏。 在5.3×103Pa下，塔顶馏出邻硝基乙苯，塔底重组分 再经减压精馏得到对硝基乙苯(含6%的间硝基乙苯)。
醇解： 搅拌下向7~9℃的盐酸中加入成盐物。继续搅拌至成盐物 转化为颗粒，静置分出氯苯。加入乙醇，升温，在32~34℃反 应5h。3h后测酸含量，应保证酸含量>2.5%。 反应毕，降温，分去酸水，加水洗酸，再加温水洗去乙缩 醛。再加入适量水，搅拌，冷至-3℃，离心分离，得到对硝 基-α-氨基苯乙酮盐酸盐(水解物)。 分出的氯苯经水洗除酸，干燥后，可套用。 ⊙对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐为水溶性物？ ⊙加温水为何能分离 二乙醇缩甲醛？
2 、对硝基苯乙酮的合成 (1) 工艺原理
O
O2/(C17H35COO)2CO/(CH3COO)2Mn
O2N
O2N
钴锰催化的自由基氧化，主要副产物为对硝基苯甲酸--深度氧化产物。
(2) 工艺过程 将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及醋酸锰 催化剂(含载体碳酸钙90%)，其量各为对硝基乙苯质量的十 万分之五。从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达到 0.49MPa，并调节尾气压力使达2.9×103Pa左右。逐渐升 温至150℃。 反应开始后即发生连锁放热反应，应适当地往反应塔 夹层通水使反应温度平稳下降，维持在135℃进行反应。当 反应放热逐渐减少，生成水的速度降到一定程度时停止反 应，稍冷，放料。
1、以具苯甲基结构的化合物为原料 (1) 以硝基苯甲醛为原料 ①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。 此法步骤少，而且产物几乎都为苏式，我国曾采用。但 对硝基苯甲醛用量大，硼氢化钙还存在供应问题。
②与乙醛缩合经对硝基肉桂醇合成氯霉素。 此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体 经过溴水加成引入二个官能团，而且产物为苏式。这条路 线的合成步骤不长，而且各步收率不低，是有发展前途的 合成方法。
乙 醇
Delepine反 应
水 水 洗 结 晶
脱 水 氯 苯 成 盐 反 应 氯 苯
二 乙 醇 缩 甲 醛 母 液 固 液 分 离
对 硝 基 --氨 基 苯 乙 酮 盐 酸 盐
(2) 工艺过程 季铵化： 将经脱水的氯苯或成盐反应母液加入干燥的反应釜 内，搅拌下加入干燥的六次甲基四胺（比理论量稍过 量），于33~38℃反应1h。然后测定终点(取反应物少 许，过滤，往一份滤液中加入两份六次甲基四胺的氯仿 溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表示已到反应终点)。 成盐物无需过滤，冷至18~20℃，可直接用于下一 步反应。
当时他们没有等待光学异构体分拆工艺的成熟就决定 以混旋体（疗效为氯霉素之半）先行投产，定名为“合霉 素”。 沈家祥接着负责年产量为６吨的车间的设计和施工， 并使它于１９５５年４月正式投产。 一个复杂的化学合成方法的开发，一切从原料开始， 包括建立全新的氧化反应，到车间投产，整个历程不过化 了３年功夫，这个速度应该说是难得的。之所以取得这样 的成绩，应该说是沈家祥亲自动手，苦干、实干、巧干， 起了决定性的作用。
(3) 反应条件与影响因素 强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。 乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值 (D.V.S.)为2.56。 应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可致反应速率降 低，硝化收率下降。 硫酸的脱水值(D.V.S.)是指硝化终了时废酸中硫酸和水的 计算质量比。 D.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水的质 量)。 脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的 硝化能力越强。
三、生产工艺简介
四、对硝基苯乙酮的合成工艺 1、以具苯乙基结构的化合物为原料 (1) 工艺原理
HNO3 H2SO4
O2 N O2 N O2 N
芳香族亲电取代反应。 主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还有经亚 硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。
4 4
～
% 8 4
4 4
～
% 6 4
6
～
% 8
生产工艺流程框图
四、对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮的合成工艺 1、 对硝基- α-溴代苯乙酮的合成 (1) 反应原理
O O
B r2
O
2
C H O
2
2
B r
N
N
O C H O N
2
O B r
B r2
O
2
C H B r2 N
2
主要副产物为二溴化物。 一溴化后再进行二溴化是更难了，还是更容易了呢？
生产工艺流程框图
(2) 以苯甲醛为原料
硝化时需-20℃低温，限制了此法的应用。
2、以具苯乙基结构的化合物为原料 (1) 以乙苯为原料 ①以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线(沈家祥法)，此 法的关键在于由乙苯经硝化和氧化制对硝基苯乙酮。
O
HNO3 H2SO4
O2N
O2/Cat
O2N
此法原料易得，收率较高，对设备要求较低，但乙苯 硝化时产生的大量邻位异构体的利用成为问题。
(3) 反应条件与影响因素 多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁盐的 作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。醋酸锰的催化作 用缓和，但收率不够高，反应时间长，加入硬脂酸钴可改 善催化效果。 芳胺和酚类所形成的自由基稳定，有抑制链式反应进 行的作用，应避免引入。 强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基，引发 后反应速率较大，应及时移出反应热。 加压可提高反应速率。
第一节 氯霉素的合成工艺
氯霉素是４０年代继青霉素、链霉素、金霉素之后， 第四个得到临床应用的抗生素，它对革兰氏阴性菌和立克 支体有突出疗效。 沈家祥和郭可义、高佩铭在大连科学研究所当时极其 有限的实验条件下摸索和比较了不同的合成路线，最后是 利用库房里仅存的一小瓶日伪时期遗留下来的对硝基甲苯 为起始原料，在不到一年的时间里完成了十余步反应，打 通了氯霉素混旋体的合成路线，这在５０年代初期可以说 是一项突破。
(3) 反应条件与影响因素 水会使溴化氢从有机相转移出来，使其催化作用减弱而 延长诱导期。 金属盐会成为Lewis酸催化剂，使苯环上的溴化加速。 溴化是酸催化反应，有一个诱导期，应保持一定量的溴 化氢的存在。但溴化氢过多可抑制反应进行，同时溴化氢具 有还原性作用，过多可使副反应增多。 ⊙ 水与金属离子的控制 ⊙ 水吸收的真空问题 ⊙ 脱溴过程溴素、溴化氢如何处理
他们从苯和乙烯来制取乙苯。而乙烯是从酒精脱水获得 的；沈家祥自己指导工人做催化剂，自己设计了催化用的管 状电炉。乙苯硝化后分离邻位和对位硝基乙苯所用的减压分 镏全套装置也是沈家祥设计并绘图交工厂制作的。 对硝基乙苯氧化为对硝基苯乙酮：当第一次放大分馏硝 基乙苯时发生爆炸，通过分析研究，认定硝化过程中产生的 酚类副产物是爆炸的起因，于是在蒸馏前增加了碱水洗涤的 措施，很快解决了问题。为解决对硝基乙苯的氧化，他们同 时从两个方面着手：一是用氧气（或空气）进行催化氧化， 这个方法文献虽有少量报道，但转化率和收率都很低，又有 着火爆炸的危险；二是通过化学氧化进行。厂研究室的李承 祯、汤斐烈等参考了类似的反应，经过多次实验发现，用高 锰酸钾在中性条件下氧化对硝基乙苯，能得到满意收率的对 硝基苯乙酮。 整个工作从１９５２年４月份开始，仅用了４个月的时 间，就打通了这条新工艺路线，得到了混旋氯霉素样品。
反应物中含对硝基苯乙酮、对硝基苯甲酸、对硝基乙 苯和微量过氧化物等。在对硝基苯乙酮析出之前，根据反 应产物的含酸量加入碳酸钠溶液，以中和对硝基本甲酸。 然后充分冷却，析出对硝基苯乙酮。过滤，洗去对硝基苯 甲酸钠后干燥，得对硝基苯乙酮。 对硝基苯甲酸钠溶液经酸化可得对硝基苯甲酸。 结晶出对硝基苯乙酮所得的油状母液含有对硝基乙 苯。用亚硫酸氢钠溶液洗去过氧化物后进行水蒸汽蒸馏， 回收末反应的对硝基乙苯，再循环套用。
2、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的合成 (1) 工艺原理
Br
N N N N CH2Br O2N O O2N O CH2 N N N N
Br
CH2 O2N O N
N N N
HCl/C2H5OH
O2N
CH2 O
NH2
Delépine反应，制备伯胺的方法之一。
生产工艺流程框图
盐 酸 盐 析
六 次 甲 基 四 胺 中 间 体
溴素 溴化氢 对硝基苯乙酮 氯苯 溴化 脱溴 产品
水
吸收
(2) 工艺过程 将对硝基苯乙酮和氯苯（含水量小于0.2%，可套用）加 到搪玻璃反应釜中，在搅拌下加入全量的2~3%的溴素。当 有大量溴化氢产生且溴的红棕色消失时，控制温度在 27±1℃，逐渐加入剩余的溴，真空(真空以足以抽出溴化氢 为度)抽出溴化氢，用水吸收。加毕继续反应1h。升温至 35~37℃，用压缩空气吹出残余的溴化氢。静置30min，澄 清的反应液进入下步反应。
二、氯霉素的合成路线 氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架的构建方法， 氯霉素主要有两类合成路线，即分别以具有苯甲基结构和苯 乙基结构的化合物为原料的合成路线。 氯霉素（ D-苏型）分子含两个手性中心，有四种异构 体，为两对对映异构体（D-苏型1R，2R，L-苏型1S，2S，D赤型1R，2S，L-赤型1S，2R），可以考虑用以下方法解决： ①使用含指定手性中心的原料； ②利用空间效应； ③利用立体选择性的反应方法。
②以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线，反应经Neber 重排，后续反应与上一方法相同。此法步骤多，国外有应用。
(2) 以苯乙烯为原料 ①经中间体α-羟基对硝基苯乙胺，后续反应与沈家祥法相 同，氨解反应收率较低。
②由苯乙烯经Prins反应的路线(邢其毅法)，路线较短，但需要 高压釜及高真空蒸馏设备。此法经完善具工业化潜力。
１９５５年夏天，沈家祥对氯霉素的合成工艺又进行了 一次卓有成效的改造。经过对催化剂的系统筛选和对反应条 件的细致观察，发现了以碳酸钙为载体的醋酸锰能有效地催 化和控制反应，使反应进行到对硝基乙酮含量达６２％，然 后结晶析出，从而完成了氧气氧化法制取对硝基苯乙酮工艺 的发明。随后，他又完成了还原、水解等重大技术革新和旋 光体的分拆，使氯霉素的生产工艺得到很大改善。 这个氯霉素生产新流程（包括后来操作上的改进和提 高），经受住了３０多年的时间考验，迄今仍然是世界上最 有竞争力的生产流程。
１９５２年３月８日，沈家祥正在农村参加改建村政 权工作的时候，到沈阳的东北化学制药厂（现在的东北制 药总厂）接受了发展氯霉素工业生产的任务。当时最大的 问题是西方对我实施封锁禁运，一切化工原料和试剂的供 应都必须立足于国内。那时鞍钢恢复生产不久，炼焦厂的 分馏设备尚未全部就序，只能供应苯而不能供应甲苯。另 一方面，从对硝基甲苯出发的路线也过繁。在此情况下， 沈家祥和厂研究室主任郭丰文一起，大胆制订了通过对硝 基乙苯合成关键中间体对硝基苯乙酮的方案。组织了一个 ３０人的实验队伍，开始了日以继夜的工作。
一、氯霉素(Chloramphenicol)概述
化学名: D-苏*-(-)-N-((α-羟甲基)-β-羟基-β-对硝基苯乙基)-2,2-二氯 乙酰胺 英文名：D-threo-(-)-N-((α -hydroxymethyl)-β- hydroxy- β -pnitrophenethyl)-2,2-dichloroacetamide
H
O H N H C O C H C l2 H C H
2
O H
O
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N
C 1 1 H 1 2 C l2 N 2 O 5 M o l. W t.: 3 2 3 .1 3
在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或 基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式。
氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶 或结晶性粉末。味苦。熔点149~153℃。易溶于甲 醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度 +18.5~+2l.5度(无水乙醇)。 氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾 杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克 次体感染。 氯毒素的主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起 粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血，但仍是治 疗伤寒的首选药物。