凝血与抗凝血平衡紊乱061015

三、DIC的发病机制
DIC发生发展的机制十分复杂，许多方面尚 未明了。现在认为：
DIC是原发病全面触发了机体正常的凝 血机制而致凝血物质消耗过多，血液由 高凝固转变为低凝固的过程。
我们按DIC发病的发展过程来动态研究其不 同时期的主要特点和机制。典型的DIC经过一 般分为三期：
（一）高凝期
血液凝固为顺序cascade，生理情况下，凝血瀑 布链主要由TF+ Ⅶ/ Ⅶa共同激活 X, 启动凝血过程。
①TFPI：灭活Ⅹa ,Ⅶa ,内皮C合成！ (1)血浆抗凝物质 ②AT-Ⅲ ,HC-Ⅱ：抑Ⅱ,Ⅸ,X,Ⅻ,Pln ③其它:肝素,2-MG,1-AT,C1抑制物等 •PC+Ca2++Ⅱa→APC→灭活Va,Ⅷa,抑X 2)体液 •PS-APC→ 抗凝↑(释放t-PA,灭活PAI) (2)蛋白C(PC)系统 抗凝 ( 凝血调节系统 ) •PCI: 是APC的天然抑制物
Link-Fibrin
血液凝固过程总结： 十二十一丑八怪，
外凝系统三七开，
激活物为十五钙，
二一形成凝血块。
血小板的激活与作用
病因→ 凝血酶,胶原 ADP,Adr,TXA2 PAF PIP2
vWF
GPIb
粘附
G
AC
PLC
pt agonist
促进血凝 坚固血栓 TXA2 ,ADP 5-HT 粘附蛋白
和继发之分。如：妊娠三周孕妇血中Pt、 I、Ⅱ、V、 Ⅶ、Ⅸ、X、Ⅻ等渐↑；而AT-Ⅲ、t-PA、u-PA↓，PAI↑。 随妊娠↑血液高凝明显，故产科意外易发DIC。强烈应 激亦有此改变。
4.微循环障碍：缺氧、酸中毒加重MC↓,休克 5. 纤溶系统功能状态：高龄、吸烟、妊娠后期、糖尿
病等可使纤溶功能↓，6-氨基己酸使用不当等。
二、DIC的病因及诱因
（一）DIC的病因
类 型 主要疾病 行性出血热、病毒性心肌炎等
感染性疾病 革兰氏阴性或阳性菌感染、败血症等；病毒性肝炎、流
肿瘤性疾病 胰腺癌、结肠癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、胃癌、白血
病、前列腺癌、肾癌、膀胱癌, 绒毛膜上皮癌, 卵巢癌、 子宫颈癌、恶性葡萄胎、多发性骨髓瘤等
妇产科疾病 流产、妊娠中毒症、子痫及先兆子痛、胎盘早期剥离、
（二）与血栓形成倾向有关的凝血因子异常
1）相关基因改变
凝血/抗凝/纤溶/血小板膜R的各种基因突变
2）环境因素（疾病或不良习惯）
分娩/激素/手术/节食/吸烟/三高/内皮损伤
3）获得性血浆凝血因子↑（应激）
I 因子↑与心梗、缺血性心脏病密切
4）血浆凝血因子水平和活性↑
Ⅶ多态性/Ⅴ变异/Ⅷ变异？
二、血浆中抗凝因子异常
（三）继发性纤溶亢进期(低凝期)
1. 纤溶酶原的激活： DIC时，往往在原发病启动凝血系统 的同时也就激活了纤溶系统，只是前者 为一链式的瀑布反应，后者则是随病程 发展PA逐步激活PLg的过程。 当微血管中广泛形成纤维蛋白微血栓 随凝血因子不断消耗贻尽，纤溶作用便 会凸显出来。其激活途径如下所示：
五、血管的异常
（一）血管内皮细胞的损伤 ①机械刺激（压力、切应力、张力） ②生化刺激（激素、细胞因子、PAF等） ③免疫学刺激（内毒素、补体、活化的 白细胞、体内异物等） （二）血管壁结构的损伤 多见内毒素、免疫学因素等造成
第三节 弥散性血管内凝血
一、DIC的概念
DIC是指在某些致病因子作用下，机 体凝血系统被激活，大量促凝物质入血 ，形成纤维蛋白微血栓,造成凝血物质 和血小板大量消耗,同时继发纤维蛋白 溶解亢进,使血液由高凝状态转为低凝 状态的病理过程。
1.触发因素: 1）组织损伤 已知TF在各部位组织广泛存在(以
脑,肺,胎盘为丰富)。TF的锚定和trigger作用。
病因 作用 组织 损伤
TF↑↑ 入血
TF+ Ⅶ +Ca2+-PL Ⅸ X Ⅸa Xa
Fln
Flg Thrombin
2）血管内皮损伤

既往认为：
病因作用 ↓ 血管内皮细胞广泛受损 ↓ 胶原暴露 ↓ 丝氨酸残基露出（活性部分） ↓ 表面接触激活 ↓
1）机体的止血功能
①血管的痉挛收缩； ③启动凝血反应； ②血小板激活； ④血粘度增高。
2）血液凝固的链式反应（1964-Macfarlane）
①血浆凝血因子;②血液凝固的“反馈模型”理论
3) 血小板在止、凝血过程中的作用
(1)一相聚集,形成血栓;(2)二相聚集,参与凝血: ①PF3的参与使反应效率增高106倍,②释放Fbg， V,Ⅷ/vWF,Ⅺ,XIII及ADP；③其它活性:胶原→Ⅺ
外激活途径 多种酶 PAI-1 内皮细胞源 t –PA, u-PA 前体 分泌细胞源 尿( UK, 即u-PA ) PAI-2 胆汁( bilokinase ) PAI-3 乳汁,唾液,泪 组织源
肺,前列腺,子宫等 血细胞源 红细胞,血小板 各种溶栓药物 链激酶( SK ) 尿激酶( UK ) 重组t-PA, ( r t-PA )等
（一）AT-Ⅲ减少或缺乏
1、获得性缺乏 ① AT-Ⅲ 合成↓ ：肝功能↓，口服避孕药 ②AT-Ⅲ丢失和消耗↑：肾病综合征、大面积 烧伤时直接丢失，DIC消耗 2、遗传性缺乏 AT-Ⅲ基因位于1号染色体，19kb。异常症 分为Ⅰ/Ⅱ两型（均出现反复性、家族性深部静 脉血栓）
（二）蛋白C和蛋白S缺乏
1、获得性缺乏 二者均依赖Vk，见于肝硬化、妊娠 2、遗传性缺乏、异常症 蛋白C和蛋白S缺乏均为常染色体显性遗传， 包括数量缺乏和结构异常。 3、APC抵抗 指正常时在血浆中加入APC，由于Va和Ⅷa 因子失活，使部分凝血酶原时间(APPT)延长. 见于抗PC抗体、PS缺乏、抗磷脂综合征和 V/Ⅷ基因突变。
Link-Fibrin
3.血管内皮细胞在凝血抗凝中的作用
1）产生许多生物活性物质：PGI2，NO，ADPase
扩血管、抑Pt 2）调节凝血与抗凝血功能：异常时TF↑促进凝血；
通过TFPI，TM-PC，肝素， α2-巨球蛋白等抗凝
3）调节纤溶系统功能：通过t-PA，u-PA的↑
4）调节血管紧张度
5）参与炎症反应的调节
cAMP
IP3
DG
Platelet
靶蛋白磷酸化
GPⅡb/Ⅲa
Fbg
GPⅡb/Ⅲa
粘附,聚集 释放,收缩 活化
pt
生理效应
血小板粘附在内皮下胶原
血栓形成过程
血小板不可逆聚集并释放
2. 抗凝血系统
1)细胞 单核吞噬细胞系统:凝血因子,TF,ET,Pln,免疫复合物等 抗凝 肝细胞系统:合成PC,AT-Ⅲ ,Plg.灭活Ⅸa, Ⅹa, Ⅺa等.
（PAI-1多态性变化？先天性Plg异常 ）
四、血细胞的异常
（一）血小板的异常 1、血小板的数量异常 1）血小板减少：<100X109 /L 2）血小板增多：>400X109 /L 2、血小板的功能异常 1）遗传性因素：血小板受体异常 2）获得性因素：尿毒症/肝硬化/急白/骨髓增生 （二）白细胞异常：产生炎性因子/白血病时出血 （三）红细胞异常：真性红细胞增多症
盖而不明显，故临床不易发现DIC的发生。 实验室检查特点：凝血时间和复钙时间缩短， 血小板粘附性增强。

（二）凝血因子消耗性低凝期
1. 机制： 这是更重要的一期，它来自高凝期。机 体血液之所以由高凝 →低凝状态，其根本 原因在于原发病全面触发凝血系统后，造 成了凝血因子的大量消耗。消耗较多的是： Ⅰ,Ⅱ,pt，其次为：Ⅴ,Ⅷ,Ⅹ,ⅫI等。 因此，临床上将DIC又称为消耗性凝血病。
三、血浆中纤溶因子的异常
（一）纤溶功能亢进引起的出血倾向
1、获得性纤溶功能亢进 见于：①富含tPA的器官损伤，②某些恶性肿瘤， ③肝功能严重障碍，④DIC时继发纤溶亢进，⑤溶 栓疗法（尿激酶/链激酶） 2、遗传性纤溶亢进 见于α2-抗纤溶酶缺乏症、PAI-1缺乏症，罕见！
（二）纤溶功能降低与血栓形成倾向
继发性纤溶亢进和Fbg,Fbn水解模式图
凝血亢进 凝血酶 纤维蛋白原(Fbg) FPA ,FPB 纤维蛋白单体(FM) 纤维蛋白多聚体
Ca2+ XIIIa
继发性纤溶系统激活 纤溶酶(PLn) A ,B FDP- X Y D
D
E
纤溶酶(PLn)
wenku.baidu.com
A ,B
FDP- X’
Y’
D’ E’
D’
稳定的纤维蛋白
局部激活 凝血系统
Pt 粘附聚集 释放反应
→
+
I
抗凝作用
3) 其它激活凝血系统的途径 ① 溶酶体酶的释放 ② 某些恶性肿瘤细胞分泌促凝蛋白 ③ 大量胰蛋白酶释入循环激活凝血酶 ④ 蛇毒或蜂毒 ⑤ 大量溶血
2.高凝期基本表现

在微血管内广泛形成微血栓阻塞微循环；但 尸检往往不能发现这一病变。

该期持续时间短，其临床症状常为原发病掩
T A I AT-III
Ⅶ/Ⅶa-TF-Ca2+(on membrane ) Ⅸa
Ca2+-PL
TFPI-Xa Prothrombin Ⅹa Ⅴa
PL-Ca2+
PCI
APC
(PS)
Thrombin
Soluble Fibrin XIII XIIIa
Ca2+
FM FPA / FPB FDP
Fbg
TMONPC VEC
•TM：VEC的IIR,TM+II→激活PC→APC ①构成：Plg，PAs，PAIs， 2-AP等。 Plg (3)纤溶系统 ②激活:两个途径t-PA,uPA和 KK系统 Pln ③纤维蛋白降解:
KK Ⅻ Ⅺ Ⅸ Ⅷa Ⅹ Ⅻa Ⅺa Ⅻf
PK
Plg Pln
Blood Coagulation And Anti-coagulation
羊水栓塞、子宫破裂、宫内死胎、腹腔妊娠、剖腹产手 术等
创伤 / 手术 严重软组织创伤, 挤压伤综合征, 大面积烧伤, 前列腺、
肝、脑、肺、胰腺等脏器大手术、器官移植术等
（二）影响DIC发生发展的因素（诱因）
1.单核吞噬细胞系统功能受损：1924年Sanarelli G. 2.肝功能严重障碍 3.血液高凝状态：有原发(遗传性AT-Ⅲ,PC,PS缺乏症)
病理生理学专题
凝血与抗凝血 平衡紊乱
概述 凝血与抗凝血功能紊乱* DIC**
DIC的病因及诱因 DIC的发病机制 DIC的临床表现 DIC诊断和防治的病理生理基础
第一节
概
述
一、机体的凝血与抗凝血平衡
第一节
概
述
一、机体的凝血与抗凝血平衡
动态平衡
凝血 抗凝
1. 凝血系统
6）维持微循环的功能
第二节 凝血与抗凝血功能紊乱
一、凝血因子异常
（一）与出血倾向有关的凝血因子异常 1、遗传性血浆凝血因子缺乏 血友病：A(Ⅷ↓)，B (Ⅸ↓)，C (Ⅺ↓) 血管性假血友病:1/3型(vWF↓),2型(vWF质↓) 2、获得性血浆凝血因子减少 1）凝血因子生成障碍 Vk缺乏：致Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成↓ 肝功能严重障碍：凝血因子生成↓ 2）凝血因子消耗↑：如DIC时
Ⅻa Ⅻ
启动内凝系统
PK
KK 酶性激活
• 现在认为： 病因作用
大量Fbn
内皮损伤 并非一种 孤立事件
抑 作用 制 →
刺激和损伤血管内皮细胞（VEC）
VEC表达 大量TF
微V CP
激活 白细胞
TM/PC, TFPI↓ HS/AT-Ⅲ↓ t-PA↓PAI-1↑
激活* 血小板
胶原
M,PMN,T ⇋ VEC TNF,IL-1,IFN,PAF, O2-. , C3, C5_
2. 基本表现：
该期持续时间长，常为DIC的主要临床 经过和凝血特点，表现为程度不等的多部 位出血或出血倾向。
3. 实验室检查特点： 1) 凝血酶原时间(PT)延长: II↓, 12s, >15s 2) 纤维蛋白原含量进行性↓: I↓, 2.3g/L,<1.6g/L 3) 血小板进行性↓: <100 x 109/ L 或 pt 活化↑ ★
KK Ⅻ Ⅻa Ⅻf
PK
Blood Coagulation
T A
Ⅺ
Ⅸ
Ⅺa
Ⅶ/Ⅶa-TF-Ca2+(on membrane ) Ⅸa
Ⅷa Ⅹ
Ca2+-PL Ⅹa
Prothrombin PL-Ca2+ Va
Thrombin
Soluble Fibrin XIII XIIIa Ca2+ FM FPA / FPB Fbg
纤溶酶原(PLg)
富含组氨酸 糖蛋白(HRG)
T A I 内激活途径
凝血系统激活
Ⅺa
凝血酶
Ⅻa KK
Ⅻ
VEC-HK 纤溶酶(PLn) PK
纤溶酶原的激活
2. 纤溶酶的作用：
1）降解 Fbg 和 Fbn ——使微血栓溶解 此外还可水解Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅻa等。 2）形成具有抗凝作用的 FDP ⌾ 抑制纤维蛋白的聚合（X、Y、D） ⌾ 抑制凝血酶活性（Y、E） ⌾ 抑制血小板粘附聚集（most）