药物化学组胺h1受体拮抗剂
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第三章 外周神经系统药物 第四节 组胺H1受体拮抗剂
北京大学药学院药物化学系 徐萍
组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists
组胺及组胺受体 组胺H1受体拮抗剂
乙二胺类 氨基醚类 丙胺类：马来酸氯苯那敏 三环类：氯雷他定 哌嗪类：盐酸西替利嗪 哌啶类：咪唑斯汀 其他类
对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型 体的活性通常高于R构型体。
氨基醚类H1受体拮抗剂
氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高 的选择性，属于第二代抗组胺药。
Cl
O
N
O N
氯马斯汀 Clemastine
Cl
司他斯汀 Setastine
丙胺类H1受体拮抗剂
乙二胺类中的ArCH2（Ar‘）N-被Ar（Ar’） CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成 为丙胺类抗组胺药。
氯雷他定 Loratadine
N CN
t-BuO H H 2S O 4
1) n-BuLi/N aBr, TH F
O
N
2) Cl
Cl
N H B u -t
O N
N H B u -t
C l PO C l3
N CN
C l 1) C lM g
N
2) HCl
O N
N
Cl PPA
PPA, P2O5
N O
Cl O
R'
Ar
N
R
Ar'
与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组 胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇 静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
Cl
N.
O OH
N
OH
O
N，N-二甲基-g-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二 酸盐，又名扑尔敏。
抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。 临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻 疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药 物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、 多尿等。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
Cl
N H N
S(+) -C hlorphenam ine
Chlorphenamine因含有一个手性中心，存在一对光 学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强 二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅 为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate。
不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体 重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4 倍也未发现明显的心脏副作用。
主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ 450代谢，且其代谢物Baidu Nhomakorabea抗组胺活性。
咪唑斯汀 Mizolastine
F
N Cl
N K2CO3 HN F
HN
H N
H N
O
O
NaOCH3
盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride
O
Cl
N
O OH .2HCl
N
2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二 盐酸盐
由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中 枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第 二代抗组胺药的代表药物之一。
为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中 枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。
与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲 酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中 枢镇静作用的降低。
氯雷他定 Loratadine
Cl
N
N H
在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要 为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定， Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用， 结合后经肾消除。
N COOC2H5 Zn, TiC l4
Cl N
N
C lC O O C 2H 5 Cl
N N
OO
哌嗪类 H1受体拮抗剂
用Ar（Ar‘）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’） N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌 嗪类抗组胺药。
A r'
Ar N N R
此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各 有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用； 还有的具有钙离子通道阻断作用。
H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临 床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种 还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防 偏头痛等。
H1受体拮抗剂的分类
亲脂性芳环部分
N N
乙二胺类，哌嗪类
N O
氨基醚类
N C
丙胺类、哌啶类、三环类
乙二胺类H1受体拮抗剂
具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位 取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶 基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
Cl N Cl2,Na2CO3
CCl4
Cl BrCH2CH(OEt)2 NaNH2,C6H5CH3
CHCOOH Cl CHCOOH C6H5CH3,CH3CH2CH3
H2N N C6H5NH2,HCl
Cl
1.NaNO2,HCl 2.Cu2Cl2,HCl N Cl
HBr
NN
H
N
F
N
SN
HN
O
F
NN N NaH CH3I F
H N
O
O
NN N
NN N
NO O
NN HN O
COOH
HO
NN H 3C
N -甲 基 咪 唑 乙 酸
磷酸核糖转移酶
COOH ONN
HO
OH
咪唑乙酸核苷
组胺受体
目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚 型：H1、H2和H3受体。
组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管 等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑 肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张， 导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参 与变态反应的发生。
盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride
Cl NH
N
Cl 1.KOH 2.HCl
Cl Cl(CH2)2OCH2CN
K2CO3
N N
O O
OH
2HCl
N N
N O
哌啶类H1受体拮抗剂
限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性， 使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发 展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。
前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺 类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类） 都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和 Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过 血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而 Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高 的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组 胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。
组胺的 生物合成 及代谢
NH2 HN N COOH
组氨酸
组氨酸脱羧酶
HN N
SAM
组胺
SAH N -甲 基 转 移 酶
NH2
单 胺 氧 化 酶 -B (大 脑 ) 二 胺 氧 化 酶 (外 周 ) 醛脱氢酶
NH2 NN H 3C N -甲 基 组 胺
COOH HN N
咪唑乙酸
单 胺 氧 化 酶 -B (大 脑 ) 二 胺 氧 化 酶 (外 周 ) 醛脱氢酶
咪唑斯汀 Mizolastine
F
NN N
NN HN
O
2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并 咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4 （3H）-酮
咪唑斯汀 Mizolastine
不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受 体拮抗剂
具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其 它炎性介质的释放。
Ar N
Ar' N
抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等 程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能 紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。
氨基醚类H1受体拮抗剂
用Ar（Ar‘）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’） N-部分就成为氨基醚类。
Ar' Ar O
R' N
R
第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作 用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反 应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用 量时就可治疗失眠。
O
HCOOH,DMF
NO
H2O
N
O
N
OH
.
OH
N O
N N
丙胺类H1受体拮抗剂
N H
N
COOH 阿伐斯汀 Acrivastine
烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入 中枢神经系统，故无镇静作用。
E型（反式）异构体的活性大大高于Z型 （顺式）体。
三环类H1受体拮抗剂
将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即 构成三环类H1受体拮抗剂。
Y
X NR R'
X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-
CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定
氯雷他定 Loratadine
Cl N
N OO
4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚 基-1-羧酸乙酯
北京大学药学院药物化学系 徐萍
组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists
组胺及组胺受体 组胺H1受体拮抗剂
乙二胺类 氨基醚类 丙胺类：马来酸氯苯那敏 三环类：氯雷他定 哌嗪类：盐酸西替利嗪 哌啶类：咪唑斯汀 其他类
对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型 体的活性通常高于R构型体。
氨基醚类H1受体拮抗剂
氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高 的选择性，属于第二代抗组胺药。
Cl
O
N
O N
氯马斯汀 Clemastine
Cl
司他斯汀 Setastine
丙胺类H1受体拮抗剂
乙二胺类中的ArCH2（Ar‘）N-被Ar（Ar’） CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成 为丙胺类抗组胺药。
氯雷他定 Loratadine
N CN
t-BuO H H 2S O 4
1) n-BuLi/N aBr, TH F
O
N
2) Cl
Cl
N H B u -t
O N
N H B u -t
C l PO C l3
N CN
C l 1) C lM g
N
2) HCl
O N
N
Cl PPA
PPA, P2O5
N O
Cl O
R'
Ar
N
R
Ar'
与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组 胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇 静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
Cl
N.
O OH
N
OH
O
N，N-二甲基-g-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二 酸盐，又名扑尔敏。
抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。 临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻 疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药 物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、 多尿等。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
Cl
N H N
S(+) -C hlorphenam ine
Chlorphenamine因含有一个手性中心，存在一对光 学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强 二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅 为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate。
不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体 重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4 倍也未发现明显的心脏副作用。
主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ 450代谢，且其代谢物Baidu Nhomakorabea抗组胺活性。
咪唑斯汀 Mizolastine
F
N Cl
N K2CO3 HN F
HN
H N
H N
O
O
NaOCH3
盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride
O
Cl
N
O OH .2HCl
N
2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二 盐酸盐
由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中 枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第 二代抗组胺药的代表药物之一。
为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中 枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。
与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲 酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中 枢镇静作用的降低。
氯雷他定 Loratadine
Cl
N
N H
在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要 为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定， Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用， 结合后经肾消除。
N COOC2H5 Zn, TiC l4
Cl N
N
C lC O O C 2H 5 Cl
N N
OO
哌嗪类 H1受体拮抗剂
用Ar（Ar‘）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’） N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌 嗪类抗组胺药。
A r'
Ar N N R
此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各 有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用； 还有的具有钙离子通道阻断作用。
H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临 床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种 还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防 偏头痛等。
H1受体拮抗剂的分类
亲脂性芳环部分
N N
乙二胺类，哌嗪类
N O
氨基醚类
N C
丙胺类、哌啶类、三环类
乙二胺类H1受体拮抗剂
具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位 取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶 基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
Cl N Cl2,Na2CO3
CCl4
Cl BrCH2CH(OEt)2 NaNH2,C6H5CH3
CHCOOH Cl CHCOOH C6H5CH3,CH3CH2CH3
H2N N C6H5NH2,HCl
Cl
1.NaNO2,HCl 2.Cu2Cl2,HCl N Cl
HBr
NN
H
N
F
N
SN
HN
O
F
NN N NaH CH3I F
H N
O
O
NN N
NN N
NO O
NN HN O
COOH
HO
NN H 3C
N -甲 基 咪 唑 乙 酸
磷酸核糖转移酶
COOH ONN
HO
OH
咪唑乙酸核苷
组胺受体
目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚 型：H1、H2和H3受体。
组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管 等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑 肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张， 导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参 与变态反应的发生。
盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride
Cl NH
N
Cl 1.KOH 2.HCl
Cl Cl(CH2)2OCH2CN
K2CO3
N N
O O
OH
2HCl
N N
N O
哌啶类H1受体拮抗剂
限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性， 使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发 展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。
前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺 类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类） 都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和 Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过 血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而 Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高 的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组 胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。
组胺的 生物合成 及代谢
NH2 HN N COOH
组氨酸
组氨酸脱羧酶
HN N
SAM
组胺
SAH N -甲 基 转 移 酶
NH2
单 胺 氧 化 酶 -B (大 脑 ) 二 胺 氧 化 酶 (外 周 ) 醛脱氢酶
NH2 NN H 3C N -甲 基 组 胺
COOH HN N
咪唑乙酸
单 胺 氧 化 酶 -B (大 脑 ) 二 胺 氧 化 酶 (外 周 ) 醛脱氢酶
咪唑斯汀 Mizolastine
F
NN N
NN HN
O
2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并 咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4 （3H）-酮
咪唑斯汀 Mizolastine
不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受 体拮抗剂
具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其 它炎性介质的释放。
Ar N
Ar' N
抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等 程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能 紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。
氨基醚类H1受体拮抗剂
用Ar（Ar‘）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’） N-部分就成为氨基醚类。
Ar' Ar O
R' N
R
第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作 用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反 应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用 量时就可治疗失眠。
O
HCOOH,DMF
NO
H2O
N
O
N
OH
.
OH
N O
N N
丙胺类H1受体拮抗剂
N H
N
COOH 阿伐斯汀 Acrivastine
烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入 中枢神经系统，故无镇静作用。
E型（反式）异构体的活性大大高于Z型 （顺式）体。
三环类H1受体拮抗剂
将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即 构成三环类H1受体拮抗剂。
Y
X NR R'
X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-
CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定
氯雷他定 Loratadine
Cl N
N OO
4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚 基-1-羧酸乙酯