特殊药物的生物等效性评价

发布日期20130108

栏目化药药物评价>>综合评价

标题特殊药物的生物等效性评价

作者杨劲[1] 张玉琥

部门化药药学二部

正文内容

1、引言

为指导药品研发，世界多国医药监管当局均制定了相应的指导原则，这些指导原则是对药品研发过程中共性问题的解答。生物利用度和生物等效性指导

原则是这些原则中的重要一类，是评价制剂是否具有可替换性的重要评价准

则。按照优选顺序，FDA将评价指标按如下分类[1]：

①药代动力学终点指标Pharmacokinetic endpoint

②药效动力学终点指标Pharmacodynamic endpoint

③临床终点指标Clinical endpoint

④体外终点指标In vitro endpoint

其中，药代动力学终点指标最为常用，目前通用的评价方法是置信区间法，当主要药代动力学参数对数转换后几何均值比的90%置信区间（90%CI）在

80-125%内时，受试制剂吸收的速度和程度与参比制剂相当，视为生物等效。

药代动力学参数采用非房室矩方法计算。单剂量给药时，这些评价参数一般包

括AUC0-τ、AUC(0-∞)、C max、T max，可以额外报告终端消除速率常数λz和t1/2；在稳态下测定常释制剂生物等效性的试验中，这些参数包括AUC(0-τ)、C max,ss 和T max,ss[2]。

但是，上述指导原则并不能适用于所有药物，例如前药、内源性药物、高变异药物、窄治疗窗药物等。这些特殊药物的生物等效性评价，在检测对象、试验设计（包括剂量选择）、试验控制、评价指标等的选择上，各自存在特殊性，各国监管当局已在研究和审评实践后形成了相应的指导原则，而且有些还处在不断更新完善之中。本文对当前的进展详述如下：

2、特殊药物的生物等效性研究

2.1 药物代谢物具有生物活性

原则上，评价生物等效性应该基于母体化合物的测得浓度，因为相对代谢物的C max而言，母体化合物的C max对检测剂型间吸收速率的差异通常更敏感[2,3]。但是，当药物的代谢物具有生物活性时，以下情况代谢物的药代动力学参数也需要监测[3]：

1)母体药物在生物基质中的浓度过低，无法被准确测定时，例如前体药物的吸收。此种情形下，生物等效性的评估以代谢物的浓度数据为依据，即受试药物和参比药物的代谢物的AUC0-τ、C max几何均数比的90%CI应在80-125%内。这可能是用代谢物的浓度数据来确定生物等效性的唯一一种情况。如坎地沙坦酯片[4,5]、阿司匹林、吗替麦考酚酯的生物等效性研究。

2)药物的活性代谢物经由胃壁代谢或者其他体循环前代谢所形成，对药物的临床安全性和有效性有显著影响时。如维拉帕米、地氯雷他定、洛沙坦[6]等。

此时建议同时测定母体和代谢物的浓度。与前体药物不同，此种情况下，代谢物的浓度数据仅作为参考，生物等效性的评估依据依然为母体药物的浓度数据，并计算置信区间。

2.2 内源性药物

内源性药物（如氨基酸、蛋白、脂类、激素等）的生物等效性评价需要注意的问题较多，某些问题仍存在争议并亟待解决。

2.2.1 基线校正

对于内源性药物，由于体内存在一个基底值，进行生物等效性时，应首先进行基线校正，以纠正本底水平引起的偏差。具体的校正方法，视药物不同而不同。给药后，如果药物的浓度水平远远高于基底值，可以不需要基线校正，但这种情况比较少。

一般的校正方法为，在给药前测定该物质的初始浓度，在给药后再测定该物质的浓度，计算两者之差，即为药物产生的净浓度。以校正后的药代动力学参数为基础，计算两种制剂的几何均值比，并计算90%置信区间。初始浓度通常取给药前空白样品浓度。如左甲状腺素钠[7]，以给药后的实测浓度值减去给药前0h、0.25h、0.5h的药物浓度均值作为真实值。具有昼夜节律特点的内源性药物，如激素类药物，可以采用点对点的校正。即在与给药后相同的采血时间点上，对服药前药物的基线水平予以测定，以给药前后相应时间点的浓度差作为药物产生的净浓度。

以上两种浓度校正容易出现的问题是过度校正，即出现负值。出现负值的原因有两个[8]：①基线变化本身较大；②外源性类似物的给药可能会影响内源

性物质的产生水平，导致服药后基线降低。欧盟生物等效性指导原则[9]指出，基线校正还可以用每一个给药后的AUC分别减去与之对应的基础水平的AUC，采用基线校正的AUC进行生物利用度计算，可以减少因血药浓度的基线过度校正产生负值所带来的较大误差。如药物辅酶Q10软胶囊的人体药代动力学及相对生物利用度研究[10]，该文献同时采用了血药浓度基线校正和AUC基线校正的方法来评价辅酶Q10软胶囊的相对生物利用度。

在进行生物等效性评价前，应事先规定基线校正的方法。对于缺乏文献报道参考的，建议预试验时至少采用两种校正方法，根据试验结果进行讨论，并从中优选[8]。目前已逐渐认识到基线校正的局限性，可采用的方法是在统计模型中，将相关的基线协变量纳入模型，提供能够比较的生物利用度的精确估计。虽然它目前不是一个标准的方法，验证也还需要证明，但已经引起广泛关注[8]。

2.2.2 给药方案

设计特殊药物的生物等效性试验时，剂量以及给药次数应该结合药物的本底水平、检测能力、变异水平等，综合考虑。以耐受性良好为前提，可以多剂量给药或单次给药超过临床治疗剂量[9]。单次给药剂量超过临床用量的，以左甲状腺素钠为例，左甲状腺素钠是一种内源性物质，其本底水平高，而且低剂量给药时，变异比高剂量给药时要大，FDA指导原则[11]指出单剂量的生物等效性评价时，为避免本底干扰以及高变异，给药剂量应为600μg（用法用量）。

2.2.3 饮食和环境条件的标准化

饮食和环境条件的标准化在生物等效性评价中是常规方法。对于内源性物质的生物等效性判断来说，试验过程中受试者的饮食摄入、身体损耗的变化以