药物化学

三、水解反应
药物在体内的水解反应是在酶的作用下发生的，且 水解反应过程与体外药物水解反应相似。一般情况 下酯的水解速度受结构的空间效应和电效应的影响 较明显，酰胺及酰肼的水解较相应酯的水解速度慢。 利用酯和酰胺在体内可进行水解反应的性质，可将 含有刺激性作用的羰基、不稳定的酚或醇基设计成 酯的前药，在体内经水解释放出具有药理活性的药 物，减少药物刺激，增加稳定性，延长疗效，改善 味觉。
Q2、伯醇、仲醇的氧化产物各是什么？
伯醇会氧化成羧酸； 仲醇会氧化生成酮。
碳-杂原子的氧化
1、C-O的氧化反应
即O-去烷基反应，在药物的氧化过程中较普遍， 生成相应的醇，和羰基化合物。如非那西丁在体内 去乙基可生成活性代谢物对乙酰氨基酚。
非那西丁
对乙Fra Baidu bibliotek氨基酚
2、C-N原子的氧化
即N-去烷基化反应，在药物的氧化中较常见， 生成相应的氨基和羰基化合物。如哌替啶氧化去烷 基后镇痛作用下降一半，致惊厥作用增加了两倍。
Q5、 酯的水解受什么因素影响较明显？
四、结合反应
1、与葡萄糖醛酸结合 2、与硫酸基结合 3、与氨基酸结合 4、与谷胱甘肽结合 5、乙酰化结合 6、甲基化结合
结合反应是在酶的催化作用下将内源性的极 小分子结合到药物分子中或第Ⅰ相药物代谢 的产物中，生成水溶性大、无药理活性的产 物，从尿液或胆汁排出体外。
HO OH
卡马西平
卡马西平10， 11-环氧化物
10S,11S-二羟基 卡马西平
2、炔烃反应活性比烯烃大，被酶催化氧化的 速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不 同，生成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键 的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的 迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解生 成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反 应；若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则 炔烃化合物，和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生 N-烷基化反应。
第十三章 药物结构与药物代谢
制药0901班
第二组
学习目标
熟悉药物代谢反应的类型 掌握氧化反应、还原反应、水解 反应的类型及反应物质 掌握结合反应的类型及结合产物
问题1、什么是药物的代谢？
药物代谢两相：
第Ⅰ相：药物官能团化反应，实质 是药物分子中引入某些极性基团或 将分子中潜在的这些基团暴露出来， 使药物的极性和水溶性增加，易于 排泄，也使药物的疗效发生改变， 代谢类型包括氧化反应、还原反应、 水解反应等;
②芳磺酸盐的水解 通常不易进行，须先经碱熔，即以熔 融的氢氧化钠在高温下与芳磺酸钠作用生 成酚钠，后者可通过加酸水解生成酚。如 萘－2－磺酸钠在300～340℃常压碱熔后 水解而得2－萘酚。某些芳磺酸盐还需用氢 氧化钠和氢氧化钾的混合碱作为碱熔的反 应剂。芳磺酸盐较活泼时可用氢氧化钠水 溶液在较低温度下进行碱熔。
饱和碳原子的氧化
烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含 有自由基的中间体，再经转化生成羟基化合 物，酶在催化时具有区域选择性，这种选择 性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。生 成的含自由基中间体也会在CPY-450酶系作 用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化 合物。
长链烷基的氧化常发生在空间为位阻较小 的侧链末端，被氧化生成 ω -羟基或ω -羟 基化合物。如丙戊酸钠经氧化生成丙戊酸钠和 丙基戊二酸钠。烷基类化合物除了ω –氧化 和ω -1氧化外，还会再有支链的碳原子上发 生氧化，主要生成羟基化合物。
硝基及偶氮化合物的还原
含硝基及偶氮基药物在酶的作用下，分子中 的硝基和偶氮基均生成相应的芳伯胺类及芳 胺类衍生物。 芳香族硝基在还原过程中生成芳香氨基，其 间经历亚硝基、羟胺等中间步骤，其中羟胺 毒性大，可致癌和产生细胞毒性。硝基苯长 期使用会引起高铁血红蛋白症，也是由还原 中得到苯基羟胺所致。
Q4、哪些药物在代谢过程中可发生还原反应？
胺类化合物N-脱烷基化的基团 通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、烯丙基、苄基以及其他α-H基 团。取代基的体积越小，越容易脱 去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺 脱烷基化反应速度比仲胺快，这与 他们的脂溶性有关。
醇醛的氧化
醇和醛类药物的氧化反应是在酶的作用 下，氧化成相应的醛和羧酸。大部分伯醇在 体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在 体内脱氢氧化酶的作用下进一步氧化生成羧 酸。仲醇中一部分可被氧化生成酮，也有不 少仲醇不经氧化和叔醇一样经结合反应直接 排出体外。
④酯的水解 油脂经加碱水解可得高碳脂肪酸钠(肥 皂的主要成分)和甘油;制脂肪酸要用加酸 乳化水解。低碳烯烃与浓硫酸作用所得烷 基硫酸酯，经加酸水解可得低碳醇。 ⑤ 淀粉水解 C12H22O11(麦芽糖)+H2O→C6H12O6
酯和酰胺药物的水解反应可以在酯酶和酰 胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液、 肝脏微粒体、肾脏及其他组织中，也可以在体 内酸或碱的催化下进行非酶的水解。 酯酶：一种水解酶，可在水分子的参与下，经 由水解作用，将酯类切割成酸类与醇类。此类 酶参与多种生物化学反应，依其专属受质、蛋 白质结构，以及功能而有不同。 酰胺酶：一种酰胺基水解酶，催化单羧酸酰胺 化合物的水解，产生单羧酸和氨。
n-C3H7
ω –氧化
HOCH2CH2CH2CHCOONa n-C3H7
HOOCCH2CH2CHCOONa
ω -1氧化
CH3CHCH2CHCOONa OH
丙戊酸钠
芳烃碳原子的氧化常发生在处于活 化位置的甲基或亚甲基上，如苯环的α 位、 双键的α 位、羰基的α 位和杂原子的α 位， 常被氧化成苄醇或烯丙醇。而伯醇会进 一步氧化成羧酸，仲醇进一步氧化生成 酮。如降血压药甲苯磺丁脲先被氧化生 成苄醇，最后形成羧酸，失去降血糖活 性。
典型类型
①卤化物的水解 通常用氢氧化钠水溶液作水解剂，反应通式如下： R—X+NaOH-─→R—OH+NaXAr—X+2NaOH─→Ar—ONa+NaX+H2O式中R、 Ar、X分别表示烷基、芳基、卤素。脂链上的卤素 一般比较活泼，可在较温和的条件下水解，如从氯 苄制苯甲醇；芳环上的卤素被邻位或对位硝基活化 时，水解较易进行，如从对硝基氯苯制对硝基酚钠。
CH3
哌替啶
去甲哌替啶
3、C-S的氧化
过程较复杂，体内代谢主要有S-脱烷基、脱硫 和S-氧化三种。 S-氧化通常生成亚砜类代谢物。如 西咪替丁氧化成亚砜化合物。
O
西咪替丁C-S氧化
胺类的氧化
Q3、胺类的氧化代谢发生的主要部位是？
N-脱烷基化和脱胺反应本质：都是C-N键断 裂，条件是与氮原子相连的烷基碳上应有氢 原子，该 α-氢原子被氧化成羟基，生成的α羟基不稳定，会发生自动裂解。胺类药物的 脱N-烷基代谢是这类药物的主要代谢途径之 一。叔胺和仲胺代谢后产生两种以上的产物， 而伯胺代谢后仅一种产物。
卤化物的脱卤反应
卤化物的脱卤还原，一般是指还原脱氯或脱 溴，C-F键则较牢固，不易脱落。如氟烷和甲 氧氟烷可脱除溴和氯而留下氟。 氟烷
CF3CHBrCl CF3CH3
甲氧氟烷
CHCl2CF2OCH3
CH3CF2OCH3
羰基化合物的还原
羟基化合物：在有机化学中，羟基化合物是 指分子里含有官能团羟基的醇类和酚类化合 物。另外，氢氧化物、羧酸等物质中也含有 羟基。 具有醛基或酮基的药物在还原酶的作用下被 还原成相应的醇，进而氧化成醛或酸。酮类 药物在酶的催化作用下经代谢生成相应的仲 醇。
3、含芳环药物的氧化代谢以生成酚 的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电 取代反应的原理，供电子取代基能使 反应容易进行生成酚羟基的位置在取 代基的对位或邻位；吸电子取代基则 削弱反应的进行程度，生成酚羟基的 位置在取代基的间位。
4、如果药物分子中含有两个芳环时，一般 只有一个芳环发生氧化代谢。若两个芳环上 取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环 易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成 7羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被 氧化。
问题五
通过对以上知识的学习与了解，请你判断一 下以下哪一项是不易产生氧化反应的药物中 官能团? A芳环 B氨基 C烯烃 D羧基 E炔烃
二、还原反应
含羰基、硝基、偶氮基及卤素的药物在 代谢过程中可以被还原成羟基，氨基等官能 团及卤化物的还原脱卤，还原产物有利于进 一步的体内代谢，有的还具有药理作用和毒 性。 类型：卤化物的脱卤反应 羰基化合物的还原 硝基及偶氮化合物的还原
第Ⅱ相：结合反应（又称轭合反应）， 是药物与内源性物质（如葡萄糖醛酸、 硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽）经共价键 结合，生成极性大、易溶于水和易排 出体外的结合物。
但也有药物经第Ⅰ相反应后， 无需进行第Ⅱ相结合反应，即可 排除体外。
一、氧化反应
芳环的氧化 烯烃和炔烃的氧化 饱和碳原子的氧化 碳—杂原子的氧化 胺类的氧化 醇、醛的氧化
芳环的氧化
羟化反应—含有芳环的药物在酶系 的作用下，在芳环上加入一个氧原 子形成环氧化物中间体，由于环氧 化物中间体不稳定，可以发生分子 重排形成酚，这一过程成称为羟化 羟化 反应。 反应。
代谢特点
1、含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP–450酶系 催化下进行。芳香化合物在酶的催化首先被氧化成 环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的 催化下会发生重排形成酚，或被环氧化物酶水解成 二羟基化合物。 2、生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S–转移酶作 用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。 环氧化合物若体内生物大分子如DNA、RNA中的亲 核基团反应生成共价键的化合物，就会使生物大分 子失去活性而产生毒性。
与葡萄糖醛酸结合
与葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普 遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离 的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水， 易排除体外。如：
葡萄糖醛酸
对乙酰氨基酚
N-乙酰氨基葡萄糖甘酸
与硫酸基结合
具有羟基、氨基、羟氨基的药物或代谢产物， 在磺基转移酶的催化作用下，由体内活化型 的硫酸化剂3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸提供硫酸 基，结合生成硫酸酯，产物水溶性增大，毒 性低，以排除体外。 在形成硫酸酯的结合反应中，只有酚羟基化 合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化结合 产物。
③胺的水解 脂胺和芳胺一般不易水解。芳伯胺通常要先在稀硫 酸中重氮化生成重氮盐，再加热使重氮盐水解。反应通 式如下：Ar—NH2+NaNO2+2H2SO4 ─→Ar—N+2HSO-4+NaHSO4+2H2O Ar—N+2HSO4+H2O─→ArOH+H2SO4+N2 如从邻氨基苯甲醚制邻羟基苯甲醚(愈创木酚)。芳 环上的氨基直接水解,主要用于制备1-萘酚衍生物,因它 们有时不易用其他合成路线制得。根据芳伯胺的结构可 用加碱水解、加酸水解或亚硫酸氢钠水溶液水解。如从 1-萘胺-5-磺酸制1-萘酚-5-磺酸便是用亚硫酸氢钠水解。
与氨基酸结合
含有芳基烷酸、芳基羧酸和杂环羧酸的 药物，在CoA的参与下，先形成活化型酸， 在于甘氨酸结合成酰胺。在与氨基酸结合反 应中，主要是苯甲酸参加反应。如苯甲酸和 水杨酸在体内结合后生成马尿酸和水杨酰甘 氨酸。
与谷胱甘肽结合
谷胱甘肽是由谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸组成的 含有硫醇基团的三肽化合物，其中硫醇基具 有较好的亲核作用，在体内起到清除由于代 谢产生的有害亲电性物质的作用。此外，谷 胱甘肽还具有氧化还原性质，对药物及代谢 物的转变起到重要作用。 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒反应。谷 胱甘肽通过和酰卤代谢生成酰化谷胱甘肽， 接触代谢物对人体的毒害。
烯烃和炔烃的氧化
1、由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性大， 因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。 烯烃类药物的氧化是在烯烃位置形成环氧化 物。环氧化物作为中间体，可能被转化为二 羟基化合物，也可以与谷胱甘肽等结合。这 些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出 及确定其性质。
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以 被转化为二羟基化合物，或将体内大分子如 蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性，导致组 织坏死和致癌作用。
Q6;药物结合反应分为那几步？分别是什么？ Q6;药物结合反应分为那几步？分别是什么？ 药物结合反应分为那几步
药物结合反应分两步：首先内源性的小分子 物质被活化，变成活性形式；然后经转移酶 的催化与药物或第Ⅰ相代谢的产物结合，形 成代谢产物。易被结合的官能团通常是羟基、 氨基、羧基、杂环氮原子及巯基