(完整版)胰岛素发展历史

一、关于糖尿病
糖尿病是由于胰岛素分泌及（或）作用缺陷引起的，以血糖升高为特征的代谢性疾病。

糖尿病典型的症状是"三多一少"，即多饮、多尿、多食及消瘦。

糖尿病患者若血糖长期控制不佳，可导致器官组织损害，伴发各种器官，尤其是眼、心、血管、肾、神经损害或器官功能不全或衰竭，严重可致患者残废或者死亡。

糖尿病是一种代谢疾病，呈现出高血糖的症状，分四个类型：（1）I 型糖尿病，胰岛b细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏；（2）II 型糖尿病，从主要以胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素分泌缺陷伴抵抗；（3）妊娠糖尿病；（4）其他特殊类型糖尿病。

二、糖尿病的危害
据世界卫生组织统计，糖尿病患者 15%合并呼吸系统感染；36%合并心血管病变，造成心机梗塞或死亡；36%合并视网膜病变，造成失明、白内障；50%合并肾脏病变，造成尿毒症；66%合并性功能障碍；80%合并高血压；90%合并神经病变，造成末梢神经麻木或疼痛；50%合并四肢病变造成坏疽，导致截肢等严重后果。

三、我国糖尿病患者人数约占全球的三成
糖尿病是全球第四大导致死亡的疾病。

根据国家糖尿病联盟统计，2000年全球有糖尿病患者1.51亿，目前全球有糖尿病患者约2.85亿，预计到2030年，全球糖尿病患者将增长到5亿。

糖尿病已经不仅是发达国家的"富贵病"，经济正在腾飞的发展中国家正日益成为糖尿病的"重灾区"，目前世界糖尿病患者人数最多的前3位国家为印度、中国和美国。

预计到2025 年，中国的糖尿病患者总数将达到5930 万左右。

四、抗糖尿病药物市场规模逐年增长
庞大的需求奠定糖尿病药物高增长的基础
糖尿病及其并发症不仅严威胁患者的生命质量和生命安全，也给患者带来了沉重的经济负担。

糖尿病患者的医疗支出是同年龄、同性别的无糖尿病患者的 9 倍，病程 10 年以上的患
者比病程 2 年以内的患者的医疗开支多4.6倍。

以美国为例：1997年用于糖尿病的花费是980亿美元，其中440亿为直接的医疗消费，540亿为间接花费；糖尿病患者年人均医疗消费是10071美元，而非糖尿病患者年人均医疗花费则为2699美元。

据统计，2010年全球11.6%的医疗卫生费用花在糖尿病的防治上，全球抗糖尿病药物的销售额在2009年超过300亿美元。

近5年中国的糖尿病药物，包括口服降糖药和胰岛素类药物总体上以30％以上的速度增长（胰岛素类产品年均增速为33.5%，口服降糖药物年均增速为20.8%。

），这个增速高于中国整体药品市场的平距增速10个百分点，更远高于14％的全球平均增速。

五、糖尿病药物分类及药品销售份额
1、西药降糖药
糖尿病类药物中阿卡波糖仍然独占鳌头，但胰岛素类药物的总和加起来是多余其它任何一个糖尿病药物的，胰岛素制剂按品种细分可以分为精蛋白锌胰岛素、单组分胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素等。

从医院临床用药竞争格局了解到，有三个胰岛素的品种进入了糖尿病用药市场份额前10的位置，分别是单组分胰岛素，甘精胰岛素和门冬胰岛素30。

其中的胰岛素类似物甘精胰岛素和门冬胰岛素30表现出了超常的成长性。

1、阿卡波糖——北京拜耳、中美华东
拜耳把拜糖苹做成了国内最大的糖尿病药物，中美华东进入市场后逐步占领了15%的市场份额，未来仍然存在较大的市场拓展空间。

国产阿卡波糖于2002年上市销售，从2003年开始快速增长，2008年阿卡波糖在样本医院的销售额达到 3.74 亿元。

最近 2 年，阿卡波糖增速放缓，但仍是市场占有率最高的口服降糖药，未来仍有一定的拓展空间。

2、单组分胰岛素——礼来、诺和诺德、通化东宝
单组分胰岛素又被称为中性胰岛素，作用时间长于短效胰岛素，南方所的统计未区分人胰岛素和动物胰岛素，徐州万邦主要是动物胰岛素。

其市场仍然为礼来和诺和诺德垄断，通化东宝 09 年在样本医院的份额仅为 3.22%，徐州万邦（复星医药）的份额仅为 0.10%，这显示外资在大中型医院仍然占据主导地位。

3、甘精胰岛素——赛诺菲民生、北京甘李药业
甘精胰岛素是基础胰岛素类似物，一天只需注射1次就能控制基础血糖。

该产品近年来保持高速增长，市场份额也从08年的第8位上升到09年的第5位。

赛诺菲民生和北京甘李药业分割了市场，由于该类产品的高壁垒，短期内这种格局不会被打破。

4、门冬胰岛素30——诺和诺德
门冬胰岛素是一种餐时胰岛素类似物，可以有效控制餐时血糖，目前国内只有诺和诺德生产，但甘李药业也在申请临床，目前正在受理中。

北京甘李药业的赖脯胰岛素与门冬胰岛素功效类似，但国内市场没有门冬胰岛素销售额大。

5、普通胰岛素——诺和诺德、苏州礼来、徐州万邦(复星医药)
普通胰岛素也被称为短效胰岛素，市场基本由诺和诺德、礼来两家分割。

但该产品市场正在
萎缩，市场份额由第4下降到第9，绝对量上也出现了负增长。

该类产品中徐州万邦和上海第一生化应当都是动物胰岛素的产品。

六、胰岛素药物市场
时至今日，糖尿病已经成为继肿瘤、心脑血管疾病之后的第三大杀手，被医学界称为“万病之源”，严重威胁着人类的健康。

作为糖尿病治疗中不可或缺的重点药物，胰岛素自20世纪60年代开始在我国使用至今，其临床治疗和市场均已逐渐走向成熟。

胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物之一，胰岛素制剂在全球糖尿病药物中的使用量位居第一。

对于 1 型糖尿病患者，胰岛素是唯一治疗药物，此外，约有30-40%的2型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。

模拟生理性胰岛素的分泌模式，胰岛素的补充包括基础胰岛素和餐后胰岛素。

1、胰岛素根据作用特点可以分为超短效胰岛素类似物、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、长效胰岛素类似物、预混胰岛素和预混胰岛素类似物等。

2、目前在中国市场上的胰岛素制剂从技术水平上可以分为低端动物胰岛素、中端同时也是用量最大的基因工程重组人胰岛素（即二代胰岛素）、高端的胰岛素类似物（又称三代胰岛素）等三大类。

其中动物胰岛素曾经因为价格低廉占据过一定的市场份额，但到现在市场份额几可忽略不计了，而高端的胰岛素类似物因其本身的优异特性，更接近人体生理，更少引起低血糖等因素而发展迅猛。

胰岛素根据来源和化学结构的不同，可以分为三大类或三代产品：
第一代是动物源性胰岛素，主要从猪和牛等动物胰脏提取而来，在1923年，礼来就商品化生产了世界上第一支动物胰岛素产品因苏林。

动物源性胰岛素存在异源性过敏反应，目前已经逐渐淘汰，国际市场的占有率只有2%不到。

我国应用却还很普遍，动物源性胰岛素还入选了2009年版的国家基本药物目录，复星医药旗下的江苏万邦占据了30% 以上的市场份额。

第二代是基因重组人胰岛素，主要由大肠杆菌或酵母表达而成。

商业化的基因重组人胰岛素首先由礼来公司于 1982 年推出，基因重组人胰岛素在国际和国内市场的集中度都很高，诺和诺德、礼来、赛诺菲安万特三家公司的销售额约为 90 亿美元，占据了全球90%以上的市场份额。

国内市场主要被诺和诺德和礼来占据，2006年，我国胰岛素销售额为23亿元，其中诺和诺德实现销售19亿元，市场占有率达82.6%；礼来销售额为3亿多元，市场占有率为13%以上；而国内企业加起来总共只有5%不到的市场份额。

与动物源胰岛素不同，基因重组人胰岛素国内企业较少，只有通化东宝、深圳科兴、珠海联邦和江苏万邦四家企业。

第三代是人胰岛素类似物，通过对人的胰岛素基因进行改造获得。

胰岛素类似物起效更快，作用更持久，副作用更小。

胰岛素类似物控制血糖的效果与人胰岛素类似，但在模拟生理性胰岛素的分泌以及减少低血糖的方式方面更具优势。

1996年，礼来推出了世界上第一个超短效人胰岛素类似物优泌乐；2000年，赛诺菲安万特推出了第一个长效基础人胰岛素类似物（来得时）；2004年，诺和诺德的长效胰岛素类似物（诺和平）上市销售。

国内只有甘李药业一家公司具有胰岛素类似物的研制能力。

3、胰岛素的市场空间
根据糖尿病的发病机理，其根本原因主要有：（1）经济发展，社会分工，从体力劳动减少，导致患病率上升；（2）老年化因素提高患病率；（3）人口数量绝对增长。

我国2009年的糖尿病药物整体市场规模约为50多亿元，胰岛素约占一半，也就25亿元的规模，但随着人口老龄化加剧等因素导致发病率增大，我们认为该市场可能保持20%左右的增速，2013年国内糖尿病药物市场将可能达到70多亿元。

到2025年全球胰胰素市场规模将达639.8亿美元，中国胰岛素市场规模将达100亿美元。

4、胰岛素类似物将是未来最主要的糖尿病药物发展领域
胰岛素类似物是所有糖尿病药物中治疗效果最接近人体自然生理调节曲线的药物。

尽管进入中国市场的时间较短，但是以年均翻番的速度发展，2008年终端采购金额已达人民币6.22亿元，而2006年才刚过1亿。

2008年二代胰岛素人民币21.14亿元的销售规模中，诺和诺德的诺和灵系列产品占据了约
18亿元，礼来的优泌林占据2.61亿元，国内企业通化东宝则为0.89亿元。

从2008年的同比增速看，诺和诺德和礼来都是同比增长了20%，东宝则是44%，三家企业的二代胰岛素近5年增速都是呈逐年下降的态势。

与二代胰岛素制剂的逐渐放缓形成鲜明对照的是，胰岛素类似物即三代胰岛素以一种连年翻番的态势迅速增长，2006年市场规模刚过一个亿，2008年就已经达到人民币6.22亿元了。

市场上主要的参与者除了上述三家外资企业外，通化东宝的关联企业北京甘李药业是唯一一个能够生产三代胰岛素的国内企业，尽管规模很小，甘李药业2008年医院终端采购金额为人民币2500万元左右。

在三代胰岛素市场上占据份额第一的仍是诺和诺德，但是情况没有像二代胰岛素那样突出，2008年诺和诺德的采购规模是3.24亿，占据54%的份额，第二位的是赛诺菲安万特，采购金额为2.24亿，占38%，礼来的优泌乐规模甚小，为4800万，占8%。

从增速上看，安万特略高于诺和诺德，前者2008年同比增速为103%，后者为102%。

这与安万特的竞争策略密不可分，其为了在诺和诺德和礼来垄断把持的胰岛素市场上打开局面，将三代胰岛素产品来得时做为主力产品引进中国，与礼来形成鲜明对照，礼来的优泌乐在美国上市9年后才引进中国。

为了进一步增强在胰岛素市场的地位，安万特于2009年4月21日宣布将增加9 千万美元（人民币6 亿元）投资，在位于北京经济技术开发区的工厂建设来得时（甘精胰岛素）预填充预灌装生产线。

扩建后的北京工厂预期产能将达5000万包装单位，为了能更好满足中国市场不断增长的需求，并提升国内糖尿病的治疗标准。

安万特同时宣布将与中华医学会糖尿病分会合作，开展一项大型II型糖尿病基因研究，由46000多例包括糖尿病患者和非糖尿病个体参与。

该研究将深入分析与II型糖尿病发病相关的基因，可能帮助早期发现糖尿病高危人群，研究的结果可能为中国的糖尿病患者提供新的预防和/或治疗选择。

此种大手笔的投入非国内企业可以比拟。

七、重点公司：甘李药业
1、关于甘李药业
在医药生物领域取得令人瞩目成绩，为国家做出重大贡献的甘忠如博士，放弃了美国年薪10万美金的高薪收入，毅然回到了祖国。

甘忠如以前曾在通化东宝任职，也是研究胰岛素的核心人物。

在胰岛素技术开发成功之后离职，来到了他拥有股份的甘李药业。

甘李药业有限公司，成立于1998年，是一家集科研、开发、生产、销售于一体的高科技生物制药企业。

公司在生物合成人胰岛素及其类似物的开发、研制和生产等方面均处于国内外领先地位，是专注于生物合成人胰岛素类似物的专业公司。

公司产品线品种齐全，产品质量达到了欧美药典标准。

1998年甘忠如博士创办了甘李药业有限公司，倾心投入到人体基因重组类药物重组人胰岛素类似物的研制开发中，他带领一批年轻的科学技术人员刻苦钻研人胰岛素类似物生产技术，经过无数个不眠之夜，经过无数次的实验，于1995年11月，成功研制出中国第一支人胰岛素——甘舒霖，1998年甘忠如博士和他的胰岛素小组研制出中国第一支生物合成人胰岛素注射液，被587名两院院士评为中国十大科技进步新闻之一，并获得2002年度国家科学技术进步奖。

甘李于2001年成功研制出中国第一支超速效人胰岛素类似物赖脯胰岛素（速秀霖）；于2002年成功研制出中国第一支长效人胰岛素类似物——甘精胰岛素（长秀霖）。

以上产品的研制成功填补了国内基因重组类药物的空白，结束了中国靠引进国外胰岛素及类似物的历史。

2、甘李药业有限公司研发历史
1998年，北京甘李生物技术有限公司成立（公司前身），中国第一支基因重组人胰岛素问世；2004年，现代化的胰岛素类似物生产基地在京落成；
2004年，与俄罗斯企业开始合作；
2005年1月，公司重组，更名为甘李药业有限公司
2005年，中国第一支超长效人胰岛素类似物－长秀霖（甘精胰岛素）问世；
2005年，中国第一个打入国际市场的胰岛素类似物；
2005年，与埃及政府签定供货协议；
2006年，与巴基斯坦政府签定供货协议；
2006年，与韩国LG株式会社合作共同推广东南亚和非洲市场；
2006年，中国第一支超速效人胰岛素类似物－速秀霖（赖脯胰岛素）问世；
2009年，中国第一支自主研发的胰岛素注射笔－秀霖笔问世；
2009年，甘李药业有限公司（“甘李”）与启明创投达成协议，完成首轮融资；
2011年，准备上市……
3、甘李药业产品线
甘李药业通过SFDA药品批件列表：
（1）甘精胰岛素
甘精胰岛素市场份额：
其他竞争公司SFDA申报进度情况：
（2）赖脯胰岛素
其他竞争公司SFDA申报进度情况：
（3）胰岛素注射器
4、甘李药业在研品种
从SFDA查询可以知道，甘李药业目前还没有申报生产的药品，申报临床的则有门冬胰岛素和门冬胰岛素30两个品种。

门冬胰岛素比可溶性人胰岛素起效更快，餐后血糖浓度下降更为显著，且皮下注射后持续作用时间更短。

门冬胰岛素30是一种预混胰岛素（混合制剂），它是在速效的门冬胰岛素基础上加入了70％精蛋白门冬胰岛素，即含有30%可溶性门冬胰岛和70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素。

这
样的预混胰岛素同时具有速效和中效的作用特点，可同时针对空腹及餐后血糖，控制血糖更为全面。

门冬胰岛素30的临床特点是，在疗效方面可以更好控制餐后血糖，提高糖化血红蛋白达标率；同时，发生低血糖的风险也更小，患者使用更为放心；另外，它不必像人胰岛素30R 那样要在餐前30分钟皮下注射，患者可在进餐时注射，必要时也可以餐后立即给药，使用起来灵活方便。

可以说，门冬胰岛素30为糖尿病的胰岛素治疗提供了更新、更好的选择。

其中：
门冬胰岛素在SFDA受理情况：
门科胰岛素30 在SFDA受理情况：
从SFDA查询可以知道，门冬胰岛素和门冬胰岛素30两个药品还没有哪家公司被SFDA批准，目前只有进口在销售。

临床申请除了外国企业，国内企业只有甘李药业在申请临床，占据了先机，形成一定的进入壁垒，前景看好。

八、产业小结：
中药在降糖领域基本无作为
从诺和诺德开始研究动物胰岛素以来，人类对糖尿病药物的研究已经经历80多年的历史，每一类新型药物的出现都是因为对糖尿病发病机理有了更进一步的认识，因此每一类药物也都有清晰的分子结构和作用原理，遗憾的是中医药对糖尿病的认识仍停留在“消渴症”的经验总结上，尽管目前全国有降糖中药制剂200多个，6个品种列入国家医保，但在药理学上与西方已深入到分子水平的研究程度相差甚远，在目前所有的中药中也没有发现降糖效果超过现有西药的药材，因此当药理学上不能够形成自有独特的机理时就无法开展有效的学术推广活动，对产品的销售推动力度薄弱，我们认为中医药可以发挥作用的地方只在于对糖尿病并发症的调理和治疗上。

糖尿病降糖中成药规模较小，但增长潜力较大，进入医保目录的独家品种发展优势较大。

广药集团旗下的广州中一药业的消渴丸市场份额较高，发展后劲十足，可给予重点关注。

上市公司中能生产降糖中成药的公司有通化金马、中新药业、天士力、九芝堂等，但降糖中成药
在这些公司的销售占比均不高，可给予一定关注。

未来中国大陆糖尿病药物市场发展趋势
从消费者角度来看中国大陆药品消费可基本分为两个层次，高端药品主要的消费人群是以党政干部为代表的公务员群体，其医疗费用支出体系独立于一般医保，中国政府80%的医药费用支出花在此一个群体身上，而另一个层次则是新型农村合作医疗为代表的普通人群的医保体系，包括城镇居民和职工医疗保障，尽管人数众多但人均费用低微，目前政府进行的新医改主要是提高这后一个层次的医保覆盖范围和力度。

总体上来讲我们更看好前一个层次的消费实力，且中国医疗体制以药养医的痼疾在短时间内难以得到根本扭转，这都导致高价药品的销售情况远好于普通廉价药物，因此从前述各类型降糖药物中来看，质优价高的药品，如口服降糖药物中的格列奈类、阿卡波糖，胰岛素中的第三代胰岛素类似物等药物未来的增速和发展空间都更为看好，而供应普通人群的传统低价降糖药物如双胍类、磺酰脲类则增长缓慢，生产企业众多，竞争激烈利润微薄。

环顾大陆医药类上市公司，在口服降糖药物领域中恒瑞医药及其关联企业的产品线布局较为全面，其拥有瑞格列奈、那格列奈、吡格列酮、二甲双胍等四个品种。

胰岛素制剂领域中则属通化东宝具备一定实力（虽然面临激烈竞争），其二期3000公斤胰岛素生产线竣工后已初步显现大发展的基础，惟市场拓展尚需付出更大努力。

最后需要谨慎提醒的是未来3-5年中国大陆的胰岛素市场将注定进入一个竞争白热化的状态。

与口服降糖药物相比，我们更为看好胰岛素的市场潜力，由于糖尿病的特殊性，在整个治疗过程中（这也意味着其实是终其一生）都需要医生的参与指导，因此，医院终端是糖尿病药物消费的最主要渠道，胰岛素制剂也主要是通过医院向患者销售，而医院本身就是糖尿病药物销售的主渠道。

第二，目前临床上随着最新的循证医学数据的建立，医学界越来越倾向于建议患者及早开始使用胰岛素，我们认为这将极大地促进胰岛素产品的使用，为相关企业带来更大的发展机遇。

我国将价格较低的动物源性胰岛素列入国家基本药物目录中，复星医药旗下的江苏万邦生化是最主要的动物源胰岛素生产商，将享受政策利好。

但动物源性胰岛素被人胰岛素和胰岛素类似物取代是大势所趋，还应该重点关注基因重组人胰岛素研发实力较强的生物医药公司。

通化东宝是唯一一家能生产基因重组人胰岛素的上市公司，可给予关注。

第三代胰岛素类似物由少数跨国巨头垄断市场，国内企业中仅甘李药业能研制胰岛素类似物，甘李药业是唯一有能力打破国外药企对人胰岛素垄断的国内药企，且研发实力雄厚，未来还有很大的发展空间。

未来会对甘李药业构成竞争的新厂家为拜耳和珠海联邦，其动向值得重视。

09年7月拜耳先灵制药公司与波兰胰岛素生产商Bioton公司及其新加坡子公司SciGen签署了一项供销协议，其将获得Bioton公司SciLin子公司生产的胰岛素产品在中国的独家上市销售权，以此来加强其糖尿病产品线的竞争实力，如前所述拜耳的阿卡波糖已经在中国大陆的口服降糖药物市场上占据了相当的份额，并有完善的销售网络和渠道，可以想见其胰岛素产品投放后将是不可小视的新军。

另外国内厂商珠海联邦的胰岛素原料和制剂均已处以报批临床阶段，因药监局内部原因，近期中国大陆新药审批的时间大大延长，预计11年上半年即可有结果，以联邦现有的销售团队和网络规模也将会是甘李药业的强有力竞争对手。

附:
FDA药品申报流程图：
关于受理号：
受理号是国家食品药品监督管理局对所受理药品注册申请进行审批所用的操作标记。

应当统一格式，统一编排，能够直观识别，方便操作处理。

受理时，对一件申请发给惟一的受理号。

受理号分为四部分，第一部分是申请的基本信息，第二部份是年份，第三部分是流水号，第四部分是受理单位标识（详见下表）。

药品、辅料注册申请受理号共十三位，药包材注册申请受理号共十二位。

采用字母、数字和汉字混排
第一位(国别) 第二位 (申请分类)第三位(分类)第四位(申请阶段)
受理号具体函义如下：
前面的四位字母意思分别如下：
第一位(国别)：C表示国产，J表示进口
第二位(申请分类)：X表示新药，Y表示已有国家标准（即仿制药）
第三位(分类)：H表示化学药品，Z表示中药及天然药物，S表示生物制品，F表示辅料
第四位(申请阶段)：L表示申请临床，S表示申请上市（即生产），B表示补充申请，Z表示再注册，F表示分包装，R复审。

如“CXHL0500001甘”表示国产新药化学药品临床申请，是2005年受理的该类型第一个注册申请，甘肃省局上报；“JYHF0500001桂”表示进口已有国家标准化学药品分包装申请，是2005年受理的该类型第一个注册申请，广西区局上报。

CYHS（生产）：
在审评状态中显示“制证完毕－已发批件”但没有批准文号——退审。

在审评状态中显示“制证完毕－已发批件”且有批准文号——批件。

CYHL（临床）：
在审评状态中显示“制证完毕－已发批件”——不清楚是退审还是批件。

“已发批件”不能确认是批准的批件还是不批准的批件，国家局在批准或不批准时，都会告知你，这个告知的方式就叫批件，只有当事人才知道是批准还是不批准。

申请类型中的“补充申请”：增加规格或变更包材。

比如8mg变16mg，玻璃瓶变软袋。

申请人可按受理号进行查询，其中查询结果中“办理状态”有以下几种情况：
待审评：已受理，待国家食品药品监督管理局技术审评部门审评。

在审评：在国家食品药品监督管理局技术审评部门进行技术审评。

待审批：待国家食品药品监督管理局审批。

在审批：在国家食品药品监督管理局进行审批。

审批完毕－待制证：国家食品药品监督管理行政受理服务中心正在制作批件。

制证完毕－待发批件：国家食品药品监督管理行政受理服务中心批件制作结束待送达（请关注“收费情况”）。

制证完毕－等待交回旧证：国家食品药品监督管理行政受理服务中心批件制作结束待申请人办理旧证换新证手续。

制证完毕－已发批件：批件已发给相应省级食品药品监督管理局注册处或进口药品申请人，可根据EMS号到11185网站查询邮寄过程。

对多个申请人的，批件将同时发往各申请人所在地省级食品药品监督管理局，申请人可径往所在地省级食品药品监督管理局药品注册处领取。

已备案,备案结论：无异议：对于备案的补充申请结论，不再发放纸质批件。

本进度查询结果仅供药品注册申请人了解其申报品种的注册进度等，不作为信息发布或任何证明使用。

药品批准文号等信息仅供参考，以正式下发批件为准。

已发通知件：退审件或不批准件。

（对制剂来说基本都是退审件（不批准），对原料药来说。