药物转运体对药物安全性的影响
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伊秀林 yixl@tjipr.com 天津药物研究院 释药技术与药代动力学国家重点实验室
肝脏（50%×血浆） 胃、肺、肾（～30%×血浆）
肾(70×血浆) 肝≈脾>肺（>50×血浆） 胃≈肠≈淋巴（>30×血浆）
LAT1+ 4F2hc二聚体
筛选LAT1抑制剂
筛选靶向药物
14C-苯丙氨酸
14C-亮氨酸
癌症治疗
癌症治疗
源自文库
研究背景
化疗药物特点：药物毒性大，特异性差，不良反应多
药物的氨基酸修饰
增加LAT1对药物的识别和转运活性 提高药物的靶向性 延长药物半衰期
提高药效
减少全身的毒副作用
靶向药物结构设计
酰胺键
阿霉素（Dox）
Fmoc-天冬氨酸（Asp）
Asp-Dox
药效试验：细胞毒性试验（MTT）
33
药效试验：细胞内特异性药物分布
H1299
HepG2
DOX (μg /ml)
10 μg/ml 20 μg/ml 50 μg/ml **, P< 0.01 0.199 ± 0.059 0.329 ± 0.019 0.686 ± 0.055 ND, not detected
MDR1 BSEP
BCRP MRP2
Bile excretion
OCT1
NTCP
OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1
OAT2
Glibenclamide
ATP
CYPs metabolism ADP Glucuronic acid conjugate Sulfate conjugate ATP ADP ATP ADP ATP
35
药效试验：荷瘤裸鼠静脉给药的组织分布（H1299细胞）
36
药效试验：荷瘤裸鼠静脉给药的组织分布（HCT116细胞）
37
药效试验：荷瘤裸鼠静脉给药的组织分布（HepG2细胞）
38
药效试验结果
通过天冬氨酸修饰DOX，实现了如下目的： 增强了癌组织暴露量和癌细胞的靶向性。 血浆AUC提高8倍 血浆半衰期延长至49分
Asp-DOX (μg /ml)
ND** 0.0155 ± 0.0012** 0.0181 ± 0.0022**
DOX (μg /ml)
0.204 ± 0.030 0.442 ± 0.032 0.702 ± 0.079
Asp-DOX (μg /ml)
0.484± 0.019 ** 1.447 ± 0.046** 2.630 ±0.171**
Mol Pharmacol 67:1758–1764, 2005
MDCKII-Bcrp
MDCKII-BCRP
MDCKII-MDR1
Mol Pharmacol 67:1758–1764, 2005
临床剂量增加3倍 未发现中枢神经镇静作用
血脑屏障
代谢
OCT1
NTCP
OATP2
OATP1B3 OATP2B1
外排型转运体对药物暴露的影响
Tomi et al., J Pharm Sci 100:3708–3718 (2011).
合体滋养层
母体侧
Trans-placental permeability (% of antipyrine)
MDR1 胎儿侧
安替比林 齐多夫定 地高辛 格列本脲 甜菜碱 菊粉
0 μg /ml
10 μg /ml
20 μg /ml
50 μg /ml
HepG2
DOX
Asp-DOX
荧光显微镜（激发光波长475 nm, 吸收波长580 nm）
药效试验：小鼠静脉给药的药-时曲线
• 血浆清除半衰期显著延长：由原来的数 分（min） 延长至49min • 药-时曲线下面积（AUC）显著增加：8x
药效大幅度提高
此外，BCRP的底物药物 拓扑替康，阿昔洛韦， 西咪替丁，多柔比星等 在乳汁中均有较高含量， 且乳汁/血浆比值也较高。
Mol Pharmacol 67:1758–1764, 2005
Plasma concentration versus time curve (10 mg/kg,
Cumulative hepatobiliary excretion of nitrofurantoin in wild-type and Bcrp1/ mice
Nonlactating
Nat Med. 2005 Feb;11(2):127-9. Epub 2005 Jan 30.
静脉给药1小时，小鼠乳汁 清除率1.5倍大于肝胆清除 乳汁清除率：7.5-15 % 肝胆清除率：9.0 %
Plasma and milk concentration (A) and milk-to-plasma ratio (B) of nitrofurantoin in wild-type and Bcrp1/ lactating female mice.
BCRP
Drug Delivery System 28(4) (2013).
Abcg2
Control
Virgin
2-wk lac Mrp1 Mrp2 P-gp
Nat Med. 2005 Feb;11(2):127-9. Epub 2005 Jan 30.
Mouse
Cow
Human
Lactating
OAT2
ATP
MRP3
ADP
ATP
MRP4
ATP ADP ATP ADP ADP
MDR1 BSEP
MRP2
BCRP
STOP
环孢素A 吉非罗齐
OCT1
NTCP
OATP2
OATP1B3 OATP2B1
OAT2
ATP CYPs metabolism ADP Glucuronic acid conjugate Sulfate conjugate ATP ADP ATP ADP ATP MRP4 ADP MRP3
MRP3
% of inhibition
Troglitazone
MRP4 ADP
MDR1
BCRP MRP2
STOP
BSEP
Concentration (mmol/L)
Rapamycin
Bile salt excreation
Rifampicin
基于氨基酸转运体LAT1的筛选研究
LAT1
糖基化的膜蛋白 4F2hc（CD98hc）
肝脏（50%×血浆） 胃、肺、肾（～30%×血浆）
肾(70×血浆) 肝≈脾>肺（>50×血浆） 胃≈肠≈淋巴（>30×血浆）
LAT1+ 4F2hc二聚体
筛选LAT1抑制剂
筛选靶向药物
14C-苯丙氨酸
14C-亮氨酸
癌症治疗
癌症治疗
源自文库
研究背景
化疗药物特点：药物毒性大，特异性差，不良反应多
药物的氨基酸修饰
增加LAT1对药物的识别和转运活性 提高药物的靶向性 延长药物半衰期
提高药效
减少全身的毒副作用
靶向药物结构设计
酰胺键
阿霉素（Dox）
Fmoc-天冬氨酸（Asp）
Asp-Dox
药效试验：细胞毒性试验（MTT）
33
药效试验：细胞内特异性药物分布
H1299
HepG2
DOX (μg /ml)
10 μg/ml 20 μg/ml 50 μg/ml **, P< 0.01 0.199 ± 0.059 0.329 ± 0.019 0.686 ± 0.055 ND, not detected
MDR1 BSEP
BCRP MRP2
Bile excretion
OCT1
NTCP
OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1
OAT2
Glibenclamide
ATP
CYPs metabolism ADP Glucuronic acid conjugate Sulfate conjugate ATP ADP ATP ADP ATP
35
药效试验：荷瘤裸鼠静脉给药的组织分布（H1299细胞）
36
药效试验：荷瘤裸鼠静脉给药的组织分布（HCT116细胞）
37
药效试验：荷瘤裸鼠静脉给药的组织分布（HepG2细胞）
38
药效试验结果
通过天冬氨酸修饰DOX，实现了如下目的： 增强了癌组织暴露量和癌细胞的靶向性。 血浆AUC提高8倍 血浆半衰期延长至49分
Asp-DOX (μg /ml)
ND** 0.0155 ± 0.0012** 0.0181 ± 0.0022**
DOX (μg /ml)
0.204 ± 0.030 0.442 ± 0.032 0.702 ± 0.079
Asp-DOX (μg /ml)
0.484± 0.019 ** 1.447 ± 0.046** 2.630 ±0.171**
Mol Pharmacol 67:1758–1764, 2005
MDCKII-Bcrp
MDCKII-BCRP
MDCKII-MDR1
Mol Pharmacol 67:1758–1764, 2005
临床剂量增加3倍 未发现中枢神经镇静作用
血脑屏障
代谢
OCT1
NTCP
OATP2
OATP1B3 OATP2B1
外排型转运体对药物暴露的影响
Tomi et al., J Pharm Sci 100:3708–3718 (2011).
合体滋养层
母体侧
Trans-placental permeability (% of antipyrine)
MDR1 胎儿侧
安替比林 齐多夫定 地高辛 格列本脲 甜菜碱 菊粉
0 μg /ml
10 μg /ml
20 μg /ml
50 μg /ml
HepG2
DOX
Asp-DOX
荧光显微镜（激发光波长475 nm, 吸收波长580 nm）
药效试验：小鼠静脉给药的药-时曲线
• 血浆清除半衰期显著延长：由原来的数 分（min） 延长至49min • 药-时曲线下面积（AUC）显著增加：8x
药效大幅度提高
此外，BCRP的底物药物 拓扑替康，阿昔洛韦， 西咪替丁，多柔比星等 在乳汁中均有较高含量， 且乳汁/血浆比值也较高。
Mol Pharmacol 67:1758–1764, 2005
Plasma concentration versus time curve (10 mg/kg,
Cumulative hepatobiliary excretion of nitrofurantoin in wild-type and Bcrp1/ mice
Nonlactating
Nat Med. 2005 Feb;11(2):127-9. Epub 2005 Jan 30.
静脉给药1小时，小鼠乳汁 清除率1.5倍大于肝胆清除 乳汁清除率：7.5-15 % 肝胆清除率：9.0 %
Plasma and milk concentration (A) and milk-to-plasma ratio (B) of nitrofurantoin in wild-type and Bcrp1/ lactating female mice.
BCRP
Drug Delivery System 28(4) (2013).
Abcg2
Control
Virgin
2-wk lac Mrp1 Mrp2 P-gp
Nat Med. 2005 Feb;11(2):127-9. Epub 2005 Jan 30.
Mouse
Cow
Human
Lactating
OAT2
ATP
MRP3
ADP
ATP
MRP4
ATP ADP ATP ADP ADP
MDR1 BSEP
MRP2
BCRP
STOP
环孢素A 吉非罗齐
OCT1
NTCP
OATP2
OATP1B3 OATP2B1
OAT2
ATP CYPs metabolism ADP Glucuronic acid conjugate Sulfate conjugate ATP ADP ATP ADP ATP MRP4 ADP MRP3
MRP3
% of inhibition
Troglitazone
MRP4 ADP
MDR1
BCRP MRP2
STOP
BSEP
Concentration (mmol/L)
Rapamycin
Bile salt excreation
Rifampicin
基于氨基酸转运体LAT1的筛选研究
LAT1
糖基化的膜蛋白 4F2hc（CD98hc）