磷脂酶A2的调节机制

从 的代 谢 产 物 ＰＧｓ、ＬＴｓ、血 栓 素 ｆＸＡ￣）、脂 氧 素 （ＬＸ）以及 磷 脂 和 神 经 鞘 磷脂 ）则 位 于外 层 。 这 种 不 对 称 结 构 需 要 能 量 维 持 ，氨
产 物 ＰＡＦ等 均 具 有 强 烈 的 生物 活性 。ＰＬＡ２又 是 所 有 这 些 脂 质 介 质 的 限 速 酶 。可 见 ，ＰＬＡ 在 疾 病 发生 发展 中起 着 非 常重 要 的 作
的重 建 ，然 而另 外 一 些 学 者 则 认 为 ＰＬＡ：一Ⅵ 也 参 与 细胞 受 刺 激 巨 噬 细胞 中 ．ｃＰＬＡ￣的激 活 并 不 依 赖 于 胞 浆 中 Ｃａ 水 平 ，而 是 依
后 的 从 释 放 过 程 。ＰＬＡ２一Ⅶ 、Ⅷ 二 者 均 为 ＰＡＦ乙 酰水 解 酶 ，特 异作用于 ＰＡＦ。前者为细胞外分泌 型。后者为细胞 内胞浆型 。
赖 于磷 脂 酰 肌 醇 一４—５一二 磷 酸 （ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｒｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ４，５－ｂｉＳｐｈｏ ｐｈａｔｅ，ＰｔｄｌｎｓＰ２）的磷 酸 化 作 用 。这 些 不 依 赖 于 Ｃａ 的 ｃＰＬＡ２的
３ ＰＬＡ２的激 活 及 其 调 节 机 制
转 位过 程 可 能 与 磷 酸化 。带 负 电 荷 的 脂 质 及 疏 水 作 用 的调 节 有
３．２ ＰＬＡ２的 调 节 机 制
Ｓｅｒ７２７ｔ”］在 激 活 ｃＰＬＡ，的 磷 酸 化 过 程 中 也 起 了重 要 作 用 。近 来
３．２．１ ｓＰＬＡ：的 调 节 机 制 ：ｓＰＬＡ：中 以 ＰＬＡ２一Ⅱ研 究 得 较 为 深 入 。 有 研 究 发 现 ＰｔｄｌｎｓＰ 能通 过 改变 ｃＰＬＡ：构 象 结 构 而 激 活 ｃＰＬＡ２
它 的主 要调 节 因子 如 下 ：① 炎 性 细胞 因 子 ：ＩＬ一１、ＴＮＦ刺 激
］
。
③ｃＰＬＡ：的转位点 ：细胞核周 区域 （如高 尔基体膜 ，内质 网
膜 ，细 胞 核 膜 ）是 ｃＰＬＡ：的 主 要 转 位 点 ，激 活 的 ｃＰＬＡ：转 位 到 核
作 者 简 介 ：张 艳 （１９７９～），女 ，广 东 省 茂 名 市 人 ，在 读 硕 士 ，主 要 研 究 方 向为慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 的 防 治 。
多 种 植 物 、动 物 体 内分 离 提 纯 到 ＰＬＡ：，尤 其 在 哺 乳 动物 ，爬 行 动 ｓＰＬＡ２与膜 接 触 发 挥 效 应 。 目前 这 种 膜 不 对 称性 丧失 的 发 生 机
物 ．节 肢 动 物 的 细胞 、组 织 和 体 液 中 均 能分 离 出 ＰＬＡ：。其 来 源 包 制 尚不 清 楚 。 有 人认 为 质 膜 磷 脂 的重 排 可 能 与 ｃＰＬＡ￣引 起 的 细
周 区域 与 聚 集 在此 区的 ＣＯＸ、５－ＬＯＸ 相 互 作 用 ，从 而 参 与 类 花 生 四烯 酸 的 生 成 。但 Ｓｈｍｅｌｚｅｒｔ州等 发 现 ，在 受 刺 激 的 中性 粒 细胞
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张 艳 磷 脂 酶 Ａ 的调 节 机 静
·１３７５－
血 小 板 的持 续 激 活 、细 胞 老化 、细 胞 凋 亡 等 一 些 特 殊 情 况 下 ，膜 磷 脂 的不 对 称 性 结 构 消 失 ．使 对 ｓＰＬＡ：具 较 高 亲 和性 的 磷 脂 酰 丝 氨 酸 和 磷 脂 酰 乙 醇胺 位 于 细 胞 膜外 层 ， 从 而 有 利 于 细 胞 外 的
括 ：胰 腺 、胃 、肠 、脾 、心 、肝 、肺 、脑 、软 骨 细 胞 、血 管 平 滑 肌 细 胞 内 从 快 速升 高 有 关 ，但 ｃＰＬＡ 与 ｓＰＬＡ２之 间作 用 的调 节 因 素
胞 、多形 核 白 细胞 、巨 噬 细 胞 、红 细 胞 、血小 板 、胰 液 、炎症 性 渗 出 及 机 制 目前 仍 未 确 定 ，而 细 胞 膜 的 其 它 改 变 ，如 神 经 酰 胺 的 产
基 酸 磷脂 易 位酶 ．象 ＡＴＰ酶 一 样 可 将 磷 脂 酰 丝 氨 酸 和 磷脂 酰 乙 醇 胺 由外 层 运 送 到 内层 ，从 而 维 持 这 种 膜 磷 脂 的不 对 称性 。但在
用 。 １ ＰＬＡ 的 来 源
ＰＬＡ 在 生物 界 分 布 广 泛 ，迄 今 为 止 人 们 已 经 从 细 菌 一酵母 、
ｃＰＬＡ￣，ｃＰＬＡ 和 ｃＰＬＡ ， 广 泛 存 在 于 体 内 各 种 组 织 的细 胞 中 ， 从 被 分 布 在 核 周 围 的 环 氧 化 酶 （ＣｏＸ） 及 ５一脂 氧 化 酶 （５一
活 化 时 需 要 Ｃａ－ ，＋的 参 与 和上 游 激 酶 的 磷 酸 化 作 用 ，并 能 优先 选 ＬＯＸ）方 便 地利 用 。 但 Ｅｖａｎｓｔ。 等发 现 在 Ｈｅｒ１４成 纤 维 细 胞 中 ，
受 刺 激 后 合 成 并 释 放 到 细 胞 外 ，对 磷 脂 ｓｎ－２位 的脂 肪 酸 无 选 择 ｃＰＬＡ，的 Ｎ一末 端 的 ＣａＬＢ 区 域 结 合 。使 酶 从 胞 浆 转 位 到 核 周 内
特异性 。②胞 浆型磷脂酶 Ａ２（ｃＰＬＡ２或 ｃＰＬＡ２一Ⅳ），包括 ：ｃＰＬＡ２ｃｔ、 质 网膜 上 。这 种 转 位可 促使 ｃＰＬＡ：与 膜 磷 脂 结 合 ， 同时 产 生 的
和 ＰＬＢ一９８５细胞 中 ，聚 集 的 ＮＡＤＰＨ 氧 化 酶复 合 体 可促 使 激 活 的 ｃＰＬＡ２一 过 性转 位 到细 胞 质 膜 上 释 放 从 ，并进 一 步 促 使 超 氧 化 物 产 生 增 加 ，随 后 ｃＰＬＡ 又 重 新 转 位 至 核 膜上 ，参 与 ＰＧＥ２等 类 花 生 四烯 酸 的生 成 。 这 提 示 ｃＰＬＡ 在 细 胞 中不 同 的转 位 点 在 参与 从 释放 及 其 代 谢 产 物 生 成 过 程 中起 不 同 的调 节 作 用 。（ 某 些 磷脂 的调 节 作 用 ：体 外 实 验 表 明 ，带 负 电荷 的 磷 脂 ，如 神 经 酰 胺 一１一磷 酸 盐 ｎ６ｌ，能 增 加 ｃＰＬＡ 的 活 性 ，即使 在 缺 乏 ｃａ２＋升 高 的情 况下 ，ｃＰＬＡ２也能被 激活 。⑤ 某 些蛋 白质 的调节作 用 ：如 ｃＰＬＡ２相 互 作 用 蛋 白（ＰＬＩＰ），它 是 一 种 核 内 蛋 白 ，能 与 转 位 到 核 膜 的 ｃＰＬＡ２的 Ｎ一末 端 结 合 ，在 肾系 膜 细 胞 中 ，ＰＬＩＰ与 ｃＰＬＡ 结 合后能促进 ｃＰＬＡ 介导的 ＰＧＥ２的生成Ｈ７］。⑥ 过氧化酶增殖体 激 活 受 体 （ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ。ＰＰＡＲｓ） 的调 节 作 用 ：ＰＰＡＲ．ｓ属 于 核 受 体 家 族 中 的一 个 亚 家 族 ，是 配 体 依 赖 型核 转 录 因 子 ，它 与 特 异 性 配 体 结合 后 活化 ，进 而 在 转 录 水 平 上 调 节 多种 基 因 表 达 。ＰＰＡＲｓ亚 家 族 有 ３种 类 型 ，即 ＰＰＡＲ￣ｘ． ＰＰＡＲＩ３，Ｐ队 Ｒ 。近 年来 发 现 ＰＰＡＲｓ在对 ｃＰＬＡ 的调 节 中起 重 要 作 用 。在 人 前 体 脂 肪 细 胞 中 ．ＰＰＡＲｃｘ的 催 化剂 降 固醇 酸 能 引 起 ｃＰ 活 性 及 类 花 生 四 烯 酸 产 生 增 加 ． 这 主 要 与 激 活 的 ＰＰＡＫａ使 ｃＰＬＡ２和 ＣＯＸ－２表 达 上 调 有 关 ［１ 。 而 Ｐａｗｌｉｃｚａｋ等 则 发 现 ，在 人肺 上 皮 细 胞 中 （主要 表 达 ＰＰＡＲ￣和 ＰＰＡＲ￣／），激 活 ｃＰＬＡ２释 放 从 的代 谢 产 物 能 促 进 ＰＰＡＲ 与 过 氧 化 酶 体增 殖 体 反 应 元 件 （ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ，ＰＰＲＥ）结 合 ，从 而进 一 步 增 强 ｃＰＬＡ２转 录 ¨ 。 这 些 结 果 提 示 ｃＰＬＡ２与 ＰＰＡＲｓ之 间 存 在反 馈 调 节 作 用 。 ３．２３ Ｌ 的调节机制 ］：① 细胞 内 Ｃａ＂ 储存量 与钙 调素 ：在 大动 脉 平 滑肌 细 胞 中 ，一些 消耗 细 胞 内储 存 钙 的 因 素 ．如毒 胡 萝 卜素 内 酯 （ｔｈａｐｓｉｇ咖 ），能 引 起 从 的 释 放 ，而 用 ｉＰＬＡ２特 异 性 抑 制 剂 ＢＥＬ则 能抑 制 从 的 产 生 ，在 这 过 程 中 ，胞 浆 中 的 ｃａ 浓 度 并 无 变化 。而 钙调 蛋 白拮 抗 剂 也 能 引 起 从 的释 放 ．这 提 示 细 胞 内 ｃ 储 存 池 中 Ｃａ２＋的损 耗 将 会 激 活 ｉｐＬＡ１，而 钙 调 蛋 白对 ｉ— ＰＬＡ２的 调 节作 用 ，与 细 胞 内 的 Ｃａ２ 储 存 池 中 Ｃａ 的损 耗 有 关 。 ② 蛋 白激 酶 Ｃ（ＰＫＣ）ｄ：在 酵母 聚糖 刺 激 的 Ｐ３８８Ｄ１细胞 中 ，酵母 聚糖 介 导 的 从 释放 或 ＰＧＤ：的 产 生 能 被 ｉＰＬ 抑 制 剂 ＢＥＬ及 下调 ＰＫＣｄ所 抑 制 ，提 示 ＰＫＣｄ 能增 强 ｉｐＬ 的 活 性 ，并 参 与 了 ｉＰ 介 导 的 从 释放 过 程 ，而 这 调 节 作 用 与依 赖 于 ＰＫＣｄ 的 吞噬作用后的细胞骨架改变有关 。③ 活性氧簇 （Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙ－ ｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）：包 括 Ｈ２０ ，过 氧 化 物 阴 离 子 ，氢 氧 根 基 。近 来 有 报 道 ＲＯＳ能增 强 ｉＰＬＡ２活 性 。在 子 宫基 质细 胞 中 ，Ｈ＇ｏ 能 使 ｉＰ 活性 增 加 ． 引 起 从 的 释 放 ，而 ＢＥＬ则 几 乎完 全 阻 止 了 从 的释 放 。 在 Ｒａｗ２６４．７细 胞 、鼠 的 腹 膜 巨噬 细 胞 和 星 形 胶 质 细胞 中也 发 现 类 似 结果 。这 些 结 果 提 示 了 ＲＯＳ能对 ｉＰＬＡ２活 性
ＰＬＡ２－Ｖｌ、Ｗ 、Ⅷ ，这 一 类 型 的 磷 脂 酶对 从 没 有 优 先 选 择 性 ，不 途 径 介 导 的磷 酸 化 及 活性 氧 簇 （Ｒｅａｃｔ ｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）
需 Ｃａ： 维 持 其 催化 活性 。 ＰＬＡ 一Ⅵ 曾 被 认 为 作 为 持 家酶 参 与 膜 引起 膜 磷 脂 粘 度 的改 变 而实 现 。 而 在 暴 露 于 紫 外 光 的 Ｐ３８８ＤＩ
（ＰＣ）、磷脂 酰 乙醇 胺 （ＰＥ）、磷 脂 酰 丝 氨 酸 （ＰＳ）的 二 位 酰 基 （Ｓｎ一２）水 细胞 膜 均 以不 对 称 双 层 形 式存 在 。氨 基 酸 磷脂 （磷 脂 酰 丝 氨 酸和
解 。产 生 以花 生 四 烯 酸 （从 ）为 主 的 游 离 脂 肪 酸 及 溶 血 卵 磷 脂 。 磷 脂 酰 乙醇 胺 ）位 于 内层 并 和 胞 浆 接 触 ；胆 碱 磷 脂 （磷 脂 酰 胆 碱
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吉林 医学 ２００５年 ｌ２月第 ２６卷 第 ｌ２塑
磷脂 酶 Ａ２的调 节 机 制
Hale Waihona Puke Baidu
张 艳 综 述 ，粱 标 审 校 （１．广 东 医学 院 ０３级 研 究 生 ，广 东 湛江 ５２４０００２；２．广 东 医学 院附 属 医院 ，广 东 湛 江 ５２４０００）
择 性 地 水 解 磷 脂 ｓｎ－２位 释 放 从 。ｓＰＬＡ２和 ｃＰＬＡ２都 表 现 出 对 过 氧化 氢 （Ｈ：ｏ２）能 激 活 ｃＰＬＡ２活性 ，使 ｃＰＬＡ２从 胞 浆 转 位 至 胞 膜
ｃａｚ 的高度敏感性 。③ ｃａ 非依赖 型磷脂酶 Ａ：（ｉＰＬＡ２），包 括 ： 发挥 作 用 ，而 不是 依 赖 于 Ｃａ２＋，主要 是 通 过 由 Ｒａｆ－ＭＥＫ—ｐ４２／４４
和 抗 原 等 激 活 。一 些 细 胞 因 子 ，如 ＩＬ一１，ＴＮＦ，ＩＦＮ，ＰＡＦ也能 激 内 ｃＰＬＡ，激 活 的 最 重要 的 区域 …】。随 后 一 些 研 究 表 明 ，与钙 ／钙
活 ＰＬＡ２。
调 蛋 白 激 酶 Ⅱ有 关 的 Ｓｅｒ５１５ ［１２】。与 ＭＮＫ１蛋 白 激 酶 相 关 的
ｓＰＬＡ 的 产 生 ，并 在 各 种 炎 性 渗 出 液 如 关 节 炎 滑 膜 液 、感 染 性 休 克 时 的腹 水 中大量 聚集 。② ｃａ ：每升 毫摩 尔浓 度 的 Ｃａ： 使 ｓＰＬＡ，达到最大催化活性…。③ 细胞 膜动力学 改变：如膜磷脂不对 称 性 结 构 的 丧 失，对 调 节 ｓＰＬＡｚ活 性 起 重 要 作 用 Ｉｓ］。 大 多 数 真 核
同，ＰＬＡ２主要分为三种类 型 ：① 分泌型磷脂酶 Ａ：（ｓＰＬＡ，），包 括 ： 过 特 定 的 信 号 转 导 通 路 使 细 胞 内 Ｃａ２＋浓 度 迅 速 增 高 。 但 ｃＰＬＡ：
ＰＬＡ２一 Ｉ、Ⅱ、 Ⅲ 、Ⅳ 、Ｖ 、Ⅸ 、Ｘ ，存 在 于胞 质 的 颗粒 中 或 在细 胞 对 Ｃａ： 的 浓度 需 求 较 低 （只 需 每 升 微 摩 尔 浓 度 ），Ｃａ 可 以通 过 与
３．１ ＰＬＡ２的激 活 ：ＰＬＡ：能 被 很 多物 理 、化 学 及 生 物 因素 如 机 械 关［１０］。② 磷酸化 ：ｃＰＬＡ：有许多磷酸化部位 。首先被发现是与有
损 伤 、内毒 素 、血 管 紧 张 素 ＩＩ、缓 激 肽 、泌乳 素 、凝 血 酶 、氧 自由 基 丝 分 裂原 激 活 蛋 白激 酶 （Ｍ ＾ＰＫ）有 密 切 关 系 的 Ｓｅｒ５０５。 它 是 体
【关键 词 】 磷 脂 酶 Ａ：；调 节 机 制 ；信号 转 导 ；花生 四烯 酸
中 图分 类 号 ：Ｒ一３３
文献 标 识 码 ：Ｂ
文章 编 号 ：１００４·０４１２（２００５）１２·１３７４·０３
ＰＬＡ，广 泛 存 在 于 细 菌 、植 物 、哺 乳 动 物 的组 织 、细 胞 和 分 泌 物 中 。它 的生 理 功 能 包 括 参 与 磷 脂 重 建 、肺 泡 表 面 活性 物 质 代 谢 、细 胞信 号 传 递 、宿 主 反 应 、促 进 血 液 凝 固 等 。 ＰＬＡ：是 具 有 甘 油 磷 脂 分 解 活性 的 酶 类 家 族 ，通 过 催 化 细 胞 膜 的磷 脂 酰 胆 碱
液 、腹 水 和 精 浆 …。 ２ ＰＬＡ２的分 类
根 据其 存 在 部 位 。氨 基 酸顺 序 同 源性 和 生 化 功 能特 征 的不
生 。膜 氧 化 。都 可 促进 ｓＰＬＡ￣水 解 膜 磷 脂 ［６］。 ３．２．２ ｃＰＬＡ２的调节机制 ：①ｃａ ：通 常情况 下 ，ｃＰＬＡ：的活化需 要 胞 内 Ｃａ 浓 度 增 高 以 及 磷 酸 化作 用 。激 动剂 与 受 体 结 合 后 ，通