IL_1抑制剂研发策略及临床应用进展_余琛琳
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［3］ ［2 ］
Anakinra 由 年获批用于治疗类风湿关节炎。 目前， 1 治疗市场中占据主导地 于其良好的安全性在 IL2 型糖尿 位。同时， 也已被证明其能有效治疗痛风、 病、 家族性地中海热、 干眼症等。 IL1 受体拮抗剂IL1 β 嵌合体 （ chimeric IL1ＲaIL1 β ） 由 11 种生物治疗药物研发而成的 IL2． 1． 2 1 受体拮抗剂IL1 β 嵌合体 （ EPI005 ） ， 主要用于治 ［5 ］ 1 但 IL疗难治性干眼综合征 ， 局部用药很有效， IL1 β 嵌合体比 Anakinra 疗效更好， 受体拮抗剂因 IL1 为它能以更好的亲和力和持续性与 受体结合。 2． 1． 3 IL1 受体阻断性抗体 （ IL1 receptorblocking antibody） IL1 受体阻断性抗体主要阻断 IL1介 1 受体阻断抗体 AMG108 在治疗 导的信号转导。IL类风湿关节炎患者中安全性好， 在有效缓解症状方 面稍好于 Anakinra。AMG108 用于治疗骨性关节炎 ［6 ］ 时， 胃肠外给药比关节内给药疗效更好 。 AMG108 现 已 授 权 给 阿 斯 利 康 公 司 和 MedImmune 公司进行研发。 1 策略 中和 IL2 ． 2 ． 1 可溶性 IL1 诱饵受体 2． 2 1 诱饵受 可溶性 IL-
［ Abstract］ Interleukin1 （ IL1 ） is an active proinflammatory cytokine that plays an important role in the disease related to chronic and acute inflammation． By specifically blocking IL1 ，a broad spectrum of inflammatory diseases mediated by IL1 could be treated． Therapeutic strategies for IL1 blockade contain blocking IL1 receptor and neutralizing IL1 strategies，which can treat autoinflammatory diseases，arthritis，gout，stroke ，diabetes and its complications，cancer，and so on． Clinical safety issues with IL1 blockade contain host defense against infection and effects of IL1 on haematopoiesis，especially on neutrophil． In short，more and more patients with inflammatory diseases mediated by IL1 would be benefited from the development of IL1 antagonists． ［ Key words］ interleukin1 ； inflammatory diseases； interleukin1 antagonist； research strategy ； clinical application 炎症可导致累及的组织或器官功能受损或丧 失， 严重者甚至可以致命。无论是慢性或急性炎症、 1 （ interleu细胞因子白细胞介素局部或全身炎症， kin1， IL1 ） 在其中都扮演着重要角色。 IL1 有两个
［ “重大新药创制” 基金项目］ 国家 科技重大专项（2014ZX09J14106）；上 海市公共卫生重点实验室建设计划 （ 12GWZX0501 ） ； 上海市自然科 学基金（ 13ZＲ1449400 ） ［作者简介］ 余琛琳， 女， 博士研究生， 主要从事新药临床前安全性 Email： ycl0408@ 163． com。 评价工作。联系电话：（ 021 ） 81871035 ， ［ 男， 博士生导师， 教授， 主要从事新药临床前安 通讯作者］ 陆国才， Email： newdrug@ smmu． 全性评价工作。联系电话：（ 021 ） 81871032 ， edu． cn。 袁伯俊， 男， 教授， 主要从事新药临床前安全评价工作 。 联 Email： ybj74386@ yahoo． com． cn 。 系电话：（ 021 ） 81877143 ，
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ２０１４，２３（１０）
·重大新药ຫໍສະໝຸດ Baidu制专项巡礼·
IL-1抑制剂研发策略及临床应用进展
1， 2 1 1 1 2 1 余琛琳 ， 宗 英 ， 张晓芳 ， 袁伯俊 ， 崔淑芳 ， 陆国才 2 实验动物中心， （ 第二军医大学 1 药物安全性评价中心， 上海 200433 ）
体 Ｒilonacept 是通过生物工程重组技术构建的一个 — —二聚体融合蛋白， 1 受体胞 独特分子— 包含人 IL1 受体辅助蛋白连接于人 外配体结合区域， 并以 IL“细胞因 免疫球蛋白 G1 （ IgG1 ） 的 Fc 片段上。这一 1 结 子陷阱” 结构作为一种可溶性诱饵受体与 IL1 α 或 IL1 β， 1 与细胞表面受体 合， 中和 IL阻断 IL1 信 号 转 导。 2008 年， 相互 作 用， 从 而 阻 断 ILＲilonacept 获 FDA 批准用于治疗 cryopyrin 蛋白相关 associated periodic syn的周期 性 综 合 征 （ cryopyrindrome，CAPS） 。 2． 2． 2 1 β 的单克隆抗体 Canakinumab 是 中和 IL1 β 的单克隆抗体， 重组的、 完全人源化中和 IL属于
1121
中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 10 期
［1 ］
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ２０１４，２３（１０）
1 α 。 IL1 α 前体具有活性， 在 体， 血小板也含有 ILIL1 α 移至细胞膜， 1 疾病状态下， 直接激活表达 IL受体的细胞 1． 2 ， 在局部缺血或有害事件发生的最初 几个小时内就发挥作用。 IL1 β IL1 β 与 IL1 α 不同， 仅产生于外周血 单核细胞、 组织巨噬细胞和树突状细胞等少数细胞 ， 且在细胞因子触发炎症前需要一系列的胞内事件才 1 β 产 生 的 限 速 步 骤 是 其 转 录 过 程。 被激 活。 ILIL1 β 产 生 的 刺 激 物 可 以 是 微 生 物 产 物， 但 TNF， IL18 ， IL1 α 等 细 胞 因 子 也 能 诱 导 IL1 β 的 转 录。 1 α 前体不同， IL1 β 前体没有活性， 与 IL需要半胱 氨酸天冬氨酸蛋白水解酶 （ cysteinyl aspartate specific proteinase 1 ， caspase1 ） 进入胞内将其前体裂解后 才能获得 活 性 ， 而 caspase1 自 身 也 需 要 被 炎 症 小 1β 的 氨 基 体 （ inflammasome ） 激 活 后 才 能 裂 解 IL末端 。 1． 3 IL1 受体 （ IL1 receptor ，IL1Ｒ） IL1Ｒ 有 IL1ＲⅠ 和 IL1Ｒ Ⅱ 两个亚型。 IL1 α， IL1 β 和 IL1 1 receptor antagonist，IL1Ｒa ） 均能 受体拮抗剂 （ IL1Ｒ 结 合。 IL1Ｒ Ⅰ 多 存 在 于 内 皮 细 胞、 T 细 和 IL1Ｒ Ⅱ 多存在于 B 胞、 成纤维细胞和平滑肌细胞； IL1Ｒ Ⅰ 和 IL1Ｒ Ⅱ 细胞、 单核细胞和中性粒细胞。 IL在结构上都有一个跨膜域， 但它们的差别在于胞浆 IL1Ｒ Ⅰ 含有一个由 20 个氨基酸组成 结构域不同， IL1ＲⅡ 胞浆域比 Ⅰ 型受体短， 的胞浆域， 这种差异 IL1Ｒ ， 1Ｒ Ⅱ 导致 Ⅰ能够参与胞内的信号转导 而 IL1Ｒa 和 IL1 α 与 IL1Ｒ Ⅰ 结合更 无此作用。通常 IL1 β 却与 IL1ＲⅡ的亲和力更高。 好， 而 IL1． 4 IL1 受体拮抗剂（ IL1Ｒa） IL1Ｒa 是首个发 现的、 在人体正常组织内天然存在的受体拮抗剂 。
［ 1 （ IL1 ） 是促炎细胞因子， 摘要］ 白细胞介素在许多急性和慢性炎症性疾病中起着重要作用。 通过 1 活性可以治疗 IL1 介导的炎症性疾病。IL1 抑制剂的研发策略有阻断或拮抗 IL1 受体和中和 IL抑制 IL1 策略等。IL1 抑制剂临床上可用于治疗自身炎症性疾病、 关节炎、 痛风、 卒中、 糖尿病及其并发症、 肿瘤等 1 拮抗剂的研 疾病， 其临床安全性主要关注增加机体感染风险和对造血系统特别是中性粒细胞的影响 。 IL。 发将使更多的炎症相关疾病患者从中获益 ［ 1 ；炎症性疾病；IL1 抑制剂；研发策略；临床应用 关键词］ 白细胞介素［ ［ ［ 中图分类号］ Ｒ972 文献标志码］ A 文章编号］ 1003 － 3734 （ 2014 ） 10 － 1121 － 06
1α 相关但又不同的基因 IL1A 和 IL1B 分别编码 IL［1 ］ IL1 ， 1 （ IL1Ｒ ） 和 β 它们与细胞表面 型受体 Ⅰ 结 合后， 触发一连串的炎性介质、 炎症趋化因子和其他 1 介导的炎症性疾 细胞因子的释 放， 从 而 引 发 IL1 活性来治疗 IL1 介导的 。目前， 通过阻断 IL炎症性疾病的临床研究越来越多， 结果表明， 特异性 病 1 后能够快速而持续地降低疾病症状的严 阻断 IL重程度， 甚至能逆转炎症导致的失明、 失聪等器官功 1 抑制剂的研发策略及临 能损伤情况。 本文就 IL床应用进展作简要综述。 IL1 概述 1． 1 IL1 α 正常皮肤角蛋白细胞、 全身黏膜上皮 1α 前 细胞以及肝、 肺和肾等器官细胞中， 都含有 IL1
Advances in strategies and clinical applications of interleukin-1 antagonists
2 YU Chenlin1， ，ZONG Ying1 ，ZHANG Xiaofang1 ，YUAN Bojun1 ，CUI Shufang2 ，LU Guocai1 （ 1 Center for Evaluation of Drug Safety ， 2 Laboratory Animal Center， Second Military Medical University，Shanghai 200433 ，China）
IgG1 / κ 同工型亚类。2009 年由美国 FDA 批准用于 1 β 的人类单克隆抗 治疗 CAPS， 是一种专门针对 IL1 β 成为 。由于其特异性和半衰期长， 中和 IL一些慢性疾病的最优策略， 并正在开展更多的临床 体 试验。目前 Canakinumab 正用于开展包括 1 型糖尿 病和慢性阻塞性肺疾病等适应症的试验 。 Gevokizumab 也是人源化单克隆抗体， 1β 通过紧密结合 IL1 β 受体的激活， 抑制 IL从而调节细胞信号转导所
1 它主要通过与各种不同器官和组织中表达的 IL1 α 或 IL1 β 与受体结合， 受体结合， 阻止 IL竞争性 1 的生物活性， 1 的生物学效应起抑 地拮抗 IL对 IL［4 ］ 制作用 。 IL1 抑制剂研发策略 2． 1 阻断或拮抗 IL1 受体策略 2 2． 1． 1 IL1 受体拮抗剂制剂 Anakinra 的 研究开始于 1993 年。Anakinra 是一种重组的非糖 IL1Ｒa
［8 ］ 致的炎症 。 1 α 的单克隆抗体 Xbiotech 公司 2 ． 2 ． 3 中和 IL1 α 的单克隆抗体 MABp1 ， 研发的人源性中和 IL目 ［7 ］
Anakinra 由 年获批用于治疗类风湿关节炎。 目前， 1 治疗市场中占据主导地 于其良好的安全性在 IL2 型糖尿 位。同时， 也已被证明其能有效治疗痛风、 病、 家族性地中海热、 干眼症等。 IL1 受体拮抗剂IL1 β 嵌合体 （ chimeric IL1ＲaIL1 β ） 由 11 种生物治疗药物研发而成的 IL2． 1． 2 1 受体拮抗剂IL1 β 嵌合体 （ EPI005 ） ， 主要用于治 ［5 ］ 1 但 IL疗难治性干眼综合征 ， 局部用药很有效， IL1 β 嵌合体比 Anakinra 疗效更好， 受体拮抗剂因 IL1 为它能以更好的亲和力和持续性与 受体结合。 2． 1． 3 IL1 受体阻断性抗体 （ IL1 receptorblocking antibody） IL1 受体阻断性抗体主要阻断 IL1介 1 受体阻断抗体 AMG108 在治疗 导的信号转导。IL类风湿关节炎患者中安全性好， 在有效缓解症状方 面稍好于 Anakinra。AMG108 用于治疗骨性关节炎 ［6 ］ 时， 胃肠外给药比关节内给药疗效更好 。 AMG108 现 已 授 权 给 阿 斯 利 康 公 司 和 MedImmune 公司进行研发。 1 策略 中和 IL2 ． 2 ． 1 可溶性 IL1 诱饵受体 2． 2 1 诱饵受 可溶性 IL-
［ Abstract］ Interleukin1 （ IL1 ） is an active proinflammatory cytokine that plays an important role in the disease related to chronic and acute inflammation． By specifically blocking IL1 ，a broad spectrum of inflammatory diseases mediated by IL1 could be treated． Therapeutic strategies for IL1 blockade contain blocking IL1 receptor and neutralizing IL1 strategies，which can treat autoinflammatory diseases，arthritis，gout，stroke ，diabetes and its complications，cancer，and so on． Clinical safety issues with IL1 blockade contain host defense against infection and effects of IL1 on haematopoiesis，especially on neutrophil． In short，more and more patients with inflammatory diseases mediated by IL1 would be benefited from the development of IL1 antagonists． ［ Key words］ interleukin1 ； inflammatory diseases； interleukin1 antagonist； research strategy ； clinical application 炎症可导致累及的组织或器官功能受损或丧 失， 严重者甚至可以致命。无论是慢性或急性炎症、 1 （ interleu细胞因子白细胞介素局部或全身炎症， kin1， IL1 ） 在其中都扮演着重要角色。 IL1 有两个
［ “重大新药创制” 基金项目］ 国家 科技重大专项（2014ZX09J14106）；上 海市公共卫生重点实验室建设计划 （ 12GWZX0501 ） ； 上海市自然科 学基金（ 13ZＲ1449400 ） ［作者简介］ 余琛琳， 女， 博士研究生， 主要从事新药临床前安全性 Email： ycl0408@ 163． com。 评价工作。联系电话：（ 021 ） 81871035 ， ［ 男， 博士生导师， 教授， 主要从事新药临床前安 通讯作者］ 陆国才， Email： newdrug@ smmu． 全性评价工作。联系电话：（ 021 ） 81871032 ， edu． cn。 袁伯俊， 男， 教授， 主要从事新药临床前安全评价工作 。 联 Email： ybj74386@ yahoo． com． cn 。 系电话：（ 021 ） 81877143 ，
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ２０１４，２３（１０）
·重大新药ຫໍສະໝຸດ Baidu制专项巡礼·
IL-1抑制剂研发策略及临床应用进展
1， 2 1 1 1 2 1 余琛琳 ， 宗 英 ， 张晓芳 ， 袁伯俊 ， 崔淑芳 ， 陆国才 2 实验动物中心， （ 第二军医大学 1 药物安全性评价中心， 上海 200433 ）
体 Ｒilonacept 是通过生物工程重组技术构建的一个 — —二聚体融合蛋白， 1 受体胞 独特分子— 包含人 IL1 受体辅助蛋白连接于人 外配体结合区域， 并以 IL“细胞因 免疫球蛋白 G1 （ IgG1 ） 的 Fc 片段上。这一 1 结 子陷阱” 结构作为一种可溶性诱饵受体与 IL1 α 或 IL1 β， 1 与细胞表面受体 合， 中和 IL阻断 IL1 信 号 转 导。 2008 年， 相互 作 用， 从 而 阻 断 ILＲilonacept 获 FDA 批准用于治疗 cryopyrin 蛋白相关 associated periodic syn的周期 性 综 合 征 （ cryopyrindrome，CAPS） 。 2． 2． 2 1 β 的单克隆抗体 Canakinumab 是 中和 IL1 β 的单克隆抗体， 重组的、 完全人源化中和 IL属于
1121
中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 10 期
［1 ］
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ２０１４，２３（１０）
1 α 。 IL1 α 前体具有活性， 在 体， 血小板也含有 ILIL1 α 移至细胞膜， 1 疾病状态下， 直接激活表达 IL受体的细胞 1． 2 ， 在局部缺血或有害事件发生的最初 几个小时内就发挥作用。 IL1 β IL1 β 与 IL1 α 不同， 仅产生于外周血 单核细胞、 组织巨噬细胞和树突状细胞等少数细胞 ， 且在细胞因子触发炎症前需要一系列的胞内事件才 1 β 产 生 的 限 速 步 骤 是 其 转 录 过 程。 被激 活。 ILIL1 β 产 生 的 刺 激 物 可 以 是 微 生 物 产 物， 但 TNF， IL18 ， IL1 α 等 细 胞 因 子 也 能 诱 导 IL1 β 的 转 录。 1 α 前体不同， IL1 β 前体没有活性， 与 IL需要半胱 氨酸天冬氨酸蛋白水解酶 （ cysteinyl aspartate specific proteinase 1 ， caspase1 ） 进入胞内将其前体裂解后 才能获得 活 性 ， 而 caspase1 自 身 也 需 要 被 炎 症 小 1β 的 氨 基 体 （ inflammasome ） 激 活 后 才 能 裂 解 IL末端 。 1． 3 IL1 受体 （ IL1 receptor ，IL1Ｒ） IL1Ｒ 有 IL1ＲⅠ 和 IL1Ｒ Ⅱ 两个亚型。 IL1 α， IL1 β 和 IL1 1 receptor antagonist，IL1Ｒa ） 均能 受体拮抗剂 （ IL1Ｒ 结 合。 IL1Ｒ Ⅰ 多 存 在 于 内 皮 细 胞、 T 细 和 IL1Ｒ Ⅱ 多存在于 B 胞、 成纤维细胞和平滑肌细胞； IL1Ｒ Ⅰ 和 IL1Ｒ Ⅱ 细胞、 单核细胞和中性粒细胞。 IL在结构上都有一个跨膜域， 但它们的差别在于胞浆 IL1Ｒ Ⅰ 含有一个由 20 个氨基酸组成 结构域不同， IL1ＲⅡ 胞浆域比 Ⅰ 型受体短， 的胞浆域， 这种差异 IL1Ｒ ， 1Ｒ Ⅱ 导致 Ⅰ能够参与胞内的信号转导 而 IL1Ｒa 和 IL1 α 与 IL1Ｒ Ⅰ 结合更 无此作用。通常 IL1 β 却与 IL1ＲⅡ的亲和力更高。 好， 而 IL1． 4 IL1 受体拮抗剂（ IL1Ｒa） IL1Ｒa 是首个发 现的、 在人体正常组织内天然存在的受体拮抗剂 。
［ 1 （ IL1 ） 是促炎细胞因子， 摘要］ 白细胞介素在许多急性和慢性炎症性疾病中起着重要作用。 通过 1 活性可以治疗 IL1 介导的炎症性疾病。IL1 抑制剂的研发策略有阻断或拮抗 IL1 受体和中和 IL抑制 IL1 策略等。IL1 抑制剂临床上可用于治疗自身炎症性疾病、 关节炎、 痛风、 卒中、 糖尿病及其并发症、 肿瘤等 1 拮抗剂的研 疾病， 其临床安全性主要关注增加机体感染风险和对造血系统特别是中性粒细胞的影响 。 IL。 发将使更多的炎症相关疾病患者从中获益 ［ 1 ；炎症性疾病；IL1 抑制剂；研发策略；临床应用 关键词］ 白细胞介素［ ［ ［ 中图分类号］ Ｒ972 文献标志码］ A 文章编号］ 1003 － 3734 （ 2014 ） 10 － 1121 － 06
1α 相关但又不同的基因 IL1A 和 IL1B 分别编码 IL［1 ］ IL1 ， 1 （ IL1Ｒ ） 和 β 它们与细胞表面 型受体 Ⅰ 结 合后， 触发一连串的炎性介质、 炎症趋化因子和其他 1 介导的炎症性疾 细胞因子的释 放， 从 而 引 发 IL1 活性来治疗 IL1 介导的 。目前， 通过阻断 IL炎症性疾病的临床研究越来越多， 结果表明， 特异性 病 1 后能够快速而持续地降低疾病症状的严 阻断 IL重程度， 甚至能逆转炎症导致的失明、 失聪等器官功 1 抑制剂的研发策略及临 能损伤情况。 本文就 IL床应用进展作简要综述。 IL1 概述 1． 1 IL1 α 正常皮肤角蛋白细胞、 全身黏膜上皮 1α 前 细胞以及肝、 肺和肾等器官细胞中， 都含有 IL1
Advances in strategies and clinical applications of interleukin-1 antagonists
2 YU Chenlin1， ，ZONG Ying1 ，ZHANG Xiaofang1 ，YUAN Bojun1 ，CUI Shufang2 ，LU Guocai1 （ 1 Center for Evaluation of Drug Safety ， 2 Laboratory Animal Center， Second Military Medical University，Shanghai 200433 ，China）
IgG1 / κ 同工型亚类。2009 年由美国 FDA 批准用于 1 β 的人类单克隆抗 治疗 CAPS， 是一种专门针对 IL1 β 成为 。由于其特异性和半衰期长， 中和 IL一些慢性疾病的最优策略， 并正在开展更多的临床 体 试验。目前 Canakinumab 正用于开展包括 1 型糖尿 病和慢性阻塞性肺疾病等适应症的试验 。 Gevokizumab 也是人源化单克隆抗体， 1β 通过紧密结合 IL1 β 受体的激活， 抑制 IL从而调节细胞信号转导所
1 它主要通过与各种不同器官和组织中表达的 IL1 α 或 IL1 β 与受体结合， 受体结合， 阻止 IL竞争性 1 的生物活性， 1 的生物学效应起抑 地拮抗 IL对 IL［4 ］ 制作用 。 IL1 抑制剂研发策略 2． 1 阻断或拮抗 IL1 受体策略 2 2． 1． 1 IL1 受体拮抗剂制剂 Anakinra 的 研究开始于 1993 年。Anakinra 是一种重组的非糖 IL1Ｒa
［8 ］ 致的炎症 。 1 α 的单克隆抗体 Xbiotech 公司 2 ． 2 ． 3 中和 IL1 α 的单克隆抗体 MABp1 ， 研发的人源性中和 IL目 ［7 ］