抗动脉粥样硬化药

（5）抑制心肌肥厚 抑制RAS 抑制RAS活性 下调AT1受体， RAS活性 下调AT 受体， ↓肥大心肌细胞的ACE活性。 肥大心肌细胞的ACE活性。 ACE活性 ↑NO水平 ↑NO水平 抗氧化应激 抗炎作用
（6）抑制脑内β淀粉样肽（Aβ）沉积 抑制脑内β淀粉样肽（
危险等级 低危: 10年危险性 低危:（10年危险性
<5%） <5%）
TLC开始 TLC开始 (mg)
TC≥240 LDLLDL-C≥160 TC≥200 LDLLDL-C≥130
药物治疗开始 治疗目标值 (mg) (mg)
TC≥270 LDLLDL-C≥190 TC≥240 LDLLDL-C≥160 TC≥160 LDLLDL-C≥100 TC≥160 LDLLDL-C≥80 TC<240 LDLLDL-C<160 TC<200 LDLLDL-C<130 TC<160 LDLLDL-C<100 TC<120
阿 托 伐 … 10 20 40 80 辛 伐 洛 伐 普 伐 氟 伐
脂质和脂蛋白的改变水平
TC LDL-C HDL-C TG
-22% -27% -27% -34% -32% -41% -37% -48% -42% - 55% 4-8% - 10-15% 4-8% -10-20% 4-8% -15-25% 4-8% -20-30% 4-8% -25-35%
LIPID CORE
PLASMA LDL
Endothelial cells PG/LDL
Smooth muscle cell
Collagen production
动脉粥样硬化斑块肉眼观察
正常管腔
变窄的管腔
动脉粥样硬化显微镜观察
AS形成过程： AS形成过程： 形成过程 危险因素 粘附 脂肪条纹 可能是抗AS 可能是抗AS药 AS药 损伤血管内皮 MФ AS斑块 AS斑块 MC向 MC向VEC 泡沫细胞 MC进入内皮下 MC进入内皮下
常用调血脂药物
一、主要降低TC和LDL的药物 主要降低TC LDL的药物 TC和 HMG-CoA还原酶抑制剂 （一）HMG-CoA还原酶抑制剂 他汀类） （他汀类） 发展史
1976 Endo 桔青霉菌 compactin 1979 Endo 红曲霉菌 monacolin k 1980 Albe 土曲霉菌 mevinolin
新近提出
氧化低密度脂蛋白 血管内膜损伤 饮食中缺少抗氧化剂 胰岛素抵抗 铁贮存增多 血管紧张素转换酶基因的多态性和过度表达 左心室肥厚 纤维蛋白原增多 同型半胱氨酸增高 感染（病毒、衣原体、细菌） 感染（病毒、衣原体、细菌）
Atherogenesis
MONOCYTE Adhesion Migration MM LDL MACROPHAGE Oxidized LDL uptake FOAM CELL Cell death OX.LDL
↑ tPA、↓ PAI-1 tPA、 PAI-
（4）稳定动脉斑块 减少oxLDL 减少oxLDL被MФ摄取，缩小斑块的脂质 oxLDL被 摄取， 核心面积 抑制MC趋化， 斑块内M 数目， 抑制MC趋化，↓斑块内MФ数目，↓其分 MC趋化 泌功能，↓MMPs产生 产生。 泌功能，↓MMPs产生。 抑制血管新生
LDL
CM
VLDL
HDL
3. 高脂蛋白血症分型
名 称 过多的脂蛋白 CM LDL 血脂的相对含量 TC TG TC/TG + +++ <0.2 ++~+++ 正常 正常~+ >1.5 可变 1.0
Ⅰ 高乳糜微粒血症 Ⅱa 高胆固醇血症 Ⅱb 高胆固醇和 Ⅲ Ⅳ 高甘油三酯血症 Ⅴ 高甘油三酯和
LDL+VLDL ++ ++ 高甘油三酯血症 残骸+IDL +~+++ +~+++ 阔β脂蛋白血症 CM残骸 脂蛋白血症 残骸 VLDL CM+VLDL
男性 女性 TC
血脂水平 （ mg/dl ） 血脂水平（
TG
HDL-C
年龄(岁 年龄 岁 )
2. 脂蛋白的种类、组成及功能 脂蛋白的种类、
脂蛋白 CM 密度（g/ml） 密度（g/ml） ＜0.95 电泳 原点 组成（ 0.5～2 0.5～ 组成（%） 蛋白质 脂类 98～99 98～ 80～95 80～ 三酰甘油 5～7 磷脂 1～4 总胆固醇 游离胆固醇 1～2 胆固醇脂 3 apo组成 apo组成（%）AⅠ 组成（ 7 AⅡ 5 B100 － B48 9 CⅠ 11 CⅡ 15 CⅢ 41 E 微量 合成部位 小肠粘膜细胞 功能 转运外源TG及 转运外源TG及Ch VLDL LDL 0.951～ 0.951～1.006 1.006～ 1.006～1.063 β 前β 5～ 5～10 20～ 20～25 90～ 90～95 75～ 75～80 50～ 50～70 10 15 20 15 45～ 45～50 5～ 5～7 8 10～ 10～12 40～ 40～42 ＜1 － ― ― 20～60 20～ 95 － － 3 ― 6 微量 40 ― 7～15 ＜5 肝细胞 血浆 转运内源TG及 转运内源TG及Ch 转运内源Ch 转运内源Ch HDL 1.063～ 1.063～1.210 α 50 50 5 25 20 5 15～ 15～17 65～70 65～ 20～ 20～25 － － 6 1 4 2 肝、肠 逆向转运Ch 逆向转运Ch
（2）↓炎性反应 炎性细胞因子表达：ICAM－ ↓炎性细胞因子表达：ICAM－1、 ILIL- TNFα IL-1、IL-6、TNFα ↓MC与内皮细胞的粘附 ↓MC与内皮细胞的粘附 血浆CRP CRP水平 ↓血浆CRP水平 核因子↓核因子-κB活化 （3）抑制血栓形成 抑制血小板活化、 抑制血小板活化、黏附
总胆固醇水平减少1% 总胆固醇水平减少1%
冠心病危险性减少2% 冠心病危险性减少2%
调脂治疗适用于
CHD的一级预防： 的一级预防： 的一级预防 （1）血脂明显增高者 （2）血脂虽中度增高但有其它危险 因素者 调脂治疗使CHD的发生率减少1/3 调脂治疗使 的发生率减少1/3 的发生率减少
CHD的二级预防： CHD的二级预防： 的二级预防
中危: 10年危险性 中危:（10年危险性
5%~10%） 5%~10%）
高危: 高危:冠心病或其等 TC≥160
危症, 10年危险性 危症, 或10年危险性 10~15% 合征; 合征;或缺血性心血管 病加糖尿病
LDLLDL-C≥100
极高危: 极高危:急性冠脉综 TC≥120
LDLLDL-C≥80
常用他汀类药物
洛伐他汀(lovastatin) 洛伐他汀(lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿托伐他汀(atorvastatin) 阿托伐他汀(atorvastatin)
抗动脉粥样硬化药
(antiatherosclerotic drugs)
概述
Atherosclerosis（AS） Atherosclerosis（AS）是心脑血管病的主 要病理学基础。 要病理学基础。
动脉粥样硬化的危险因素
主要
年龄 性别 高脂血症 高血压 吸烟 糖尿病
次要
体力活动减少 肥胖和超重 A型性格 遗传 微量元素 缺氧 抗原－ 抗原－抗体作用 维生素 某些酶活性降低 ……
LDLLDL-C<80
胆固醇与冠wenku.baidu.com病的相关性: 胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究
多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662)
10年冠心病死亡率 10年冠心病死亡率 (死亡数/1000) 死亡数/1000) 50 40 30 20 10
150 200 250 300
血清胆固醇 (mg/dl)
正常~+ +~+++ 可变 正常 + +++ 0.15~0.6
高乳糜微粒血症
临床实用的高脂血症分型
高胆固醇血症（高低密度脂蛋白胆固醇） 高胆固醇血症（高低密度脂蛋白胆固醇） 高甘油三酯血症（高极低密度脂蛋白） 高甘油三酯血症（高极低密度脂蛋白） 混合性高脂血症（上述两者都高） 混合性高脂血症（上述两者都高） 低高密度脂蛋白血症
新型他汀类药物
贝伐他汀（bervastatin） 贝伐他汀（bervastatin） 尼伐他汀 (nisvastatin) 匹伐他汀（pitavastatin） 匹伐他汀（pitavastatin） 瑞舒伐他汀（rosuvastatin） 瑞舒伐他汀（rosuvastatin）
构效关系
药理作用及机制
ATP III补充说明要点 III补充说明要点
1. 对于危险性极高者，将LDL-C降至＜1.8 对于危险性极高者， LDL- 降至＜ mmol/L(70mg/dl)是一种治疗的选择 mmol/L(70mg/dl)是一种治疗的选择， 是一种治疗的选择， 基于现有临床试验证据， 基于现有临床试验证据，是一种合理的 临床策略。 临床策略。 2. 对于高危或中等高危的患者进行降LDL-C 对于高危或中等高危的患者进行降LDL LDL强化治疗， LDL治疗时，提倡强化治疗 足以达到LDL 治疗时，提倡强化治疗，足以达到LDL-C 至少降低30% 40%。 30%至 至少降低30%至40%。
可减少心脏事件的发生、 可减少心脏事件的发生、降低病死 延长存活时间、改善生活质量。 率、延长存活时间、改善生活质量。 尤其有急性冠状动脉综合征者, 尤其有急性冠状动脉综合征者, 调脂 药越早应用越好。 药越早应用越好。
中国成人血脂异常防治指南
要点一：积极调脂，不仅仅针对高危及 要点一：积极调脂， 极高危患者，应更多关注中、 极高危患者，应更多关注中、低危人群的早 期干预。 期干预。 要点二：针对不同危险人群， 要点二：针对不同危险人群，进行个体 化治疗、分层达标。 化治疗、分层达标。
1．调血脂作用： 调血脂作用： ↓LDL↓LDL-C＞TC＞TG, 略↑HDL-C。 TC＞ ↑HDL特点： 特点： 2周疗效明显，4～6周达高峰，长期 周疗效明显， 周达高峰， 应用可维持疗效。 应用可维持疗效。 降脂疗效“6原则” 降脂疗效“ 原则”
他汀类药物降脂疗效对比
他汀类药物（ 他汀类药物（ mg ）
乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰乙酰CoA
胆固醇的合成代谢
HMG-CoA还原酶
HMG-CoA HMGMVA
鲨烯 胆固醇
乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰乙酰CoA 乙酰乙酰CoA
他汀类
HMG-CoA还原酶
HMG-CoA HMGMVA
鲨烯 胆固醇
2．非调脂作用（他汀的多效性） 非调脂作用（他汀的多效性）
⑴ 改善血管内皮功能 ↑eNOS活性 ↑eNOS活性 ↓ET－1的表达 ↓AT1受体表达 ↓活性氧（ROS）产生 活性氧（ROS）
凡能抑制AS 凡能抑制AS病变发生和发展的药物都 AS病变发生和发展的药物都
第一节 调血脂性抗AS药 调血脂性抗AS AS药
血脂与AS的关系： 血脂与AS的关系： AS的关系 1．血脂的组成与含量
我国人群血脂的年龄和性别分布
250 200 150 100 50 0 脐血 010203040506070-
4．调脂的目标水平
我国人群血脂水平分类(mg/dl) 我国人群血脂水平分类
血脂指标 合适范围 边缘升高 增高 降低
TC
＜200
200～ 200～239
≥240 ≥240
LDL-C
＜130
130～ 130～159
≥160 ≥160
HDL-C
≥40
≥60
＜40
TG
＜150
150150-199
≥200
高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值
10 20 40 80 …
20 40 80 … …
20 40 … … …
40 80 … … …
剂量增加1 剂量增加1倍, 调脂疗效在原有基础上仅增加约6 % 调脂疗效在原有基础上仅增加约6
Circulation, 2000;101:207
作用机制
1. 竞争性抑制HMG-CoA还原酶，减 竞争性抑制HMG CoA还原酶 HMG还原酶， 少胆固醇合成。 少胆固醇合成。 代偿性增加LDL受体数量及活性。 LDL受体数量及活性 2. 代偿性增加LDL受体数量及活性。 减少肝脏VLDL的合成及释放。 VLDL的合成及释放 3. 减少肝脏VLDL的合成及释放。