人附睾蛋白4(HE4)评审

开展此项技术所具备的条件

交通大学附属仁济医院是一所大型三级甲等综合性 医院。我院肿瘤的诊断、治疗和预防等领域的基础 研究和临床应用都先后取得了许多重大成果。

交通大学附属仁济医院检验科通过了ISO15189实验 室认证，拥有开展此项技术的人员、设备、质量管 理等各项硬、软件条件。
开展前项目性能验证
2）实验结果及评价：
绝经前：所有测定结果均在待验证参考区间范围内，验证通过。 绝经后：所有测定结果均在待验证参考区间范围内，验证通过。
开展前项目性能验证——参考区间（绝经前）
开展前项目性能验证——参考区间（绝经后）
开展前项目性能验证——正确度
1）实验方案：
与目前主流试剂（康乃格公司酶联免疫法的人附睾蛋白4检测试剂盒）进 行比对，共比对88个样本，分布线性范围。基于EP9-A2文件计算回归方程 :Y=kX+b，计算R2，R2>0.95则验证通过
此项技术的安全性

体外诊断试剂，对人体无副作用

样本及检测废弃物按照实验室生物安全管理制 度进行处理。
此项技术的经济性
ARCHITECT HE4 为全自动人血清附睾蛋白4 的定量检测，200Test/H，提高工作效率。 专利设计的仪器加上先进的技术，使整个分 析表现（如灵敏度，特异性，精密度，准确 性等）达到最佳状态，保证检测质量。 实现一个平台一管血对肿瘤标志物组的全方 位检测
2）实验结果及评价：
R2 =0.9653>0.95， 符合要求，验证通过。
谢谢
人附睾蛋白4化学发光微粒子免疫测定
交通大学附属仁济医院
技术简介

人附睾蛋白4（HE4）属于乳清酸性4-二硫键核心 (WFDC)蛋白家族，具有疑似胰蛋白酶抑制剂的特 性。HE4不仅在细胞水平上有所表达，分泌型 HE4已经在卵巢癌患者的血清中检测到有高水平 表达。在一项关于卵巢癌患者与健康个体和良性 疾病患者的病例对照研究中，Hailstorm等人发现 HE4检测卵巢癌在特异性水平为96%时具有67% 的敏感性。在后续的研究中，对卵巢癌相关的大 量生物标志物的评价研究中,人附睾蛋白4作为单 一标志物，具有最高的灵敏度。该项研究中还发 现，HE4与CA 125联合使用比单独使用任何一种 标志物，对恶性肿瘤都具有更为准确的预测性， 其灵敏度和特异性分别为76%和95%。
此项技术的国内准入情况
雅培HE4试剂盒于 2014年9月22日通过 中国注册； 注册号：国食药监械( 进)字2014第3404856 号。

目前上海的收费情况：
目前上海已经批准的收费标准为： HE4项目：收费100元。 目前上海已经批准HE4收费的医院为： 第一人民医院，肿瘤医院，中山医院，龙华 医院，曙光医院，长征医院，国际和平妇幼保 健院，嘉定区妇幼保健院，瑞金医院卢湾分院 等。

此项技术在对临床工作的指导意义
ARCHITECT HE4 与CA125联合检测对于卵巢癌 具有最佳灵敏度表现 独立针对于I期卵巢癌具有最佳灵敏度表现 与CA125联合应用于ROMA，明确用于术前评 估盆腔肿块妇女罹患卵巢癌风险的辅助工具 与CA125组成ROMA可通过术前确诊可改善卵 巢癌患者的存活期
1.精密度 2.线性范围 3.参考区间 4.正确度

开展前项目性能验证——精密度
1）实验方案： 取2个浓度水平（一份高水平，一份低水平）的血清标本 作为验证材料，将每个浓度水平的血清标本分成15个等 份，-20℃冷冻保存；连续测定5天，每水平每天测定3次， 每浓度水平获得15个数据。批间精密度应<1/3TEa。，该 项目的 TEa是25%，精密度应<8.3% 2）实验结果及评价： 低值：均值=54.53 pmol/L，CV%=4.5%，4.5%<8.3%， 故验证通过 高值：均值= 754.86 pmol/L，CV%=3.2%，3.2%<8.3%， 故验证通过
开展前项目性能验证——线性范围
开展前项目性能验证——参考区间
1）实验方案：
对待验证参考区间采集20份正常人血清标本，测定这些样本。每个待验证 区间内的正常人测定结果中有≥90%的结果在待验证参考区间内，则验证通 过。 待验证区间： 绝经前：0 -70.0 pmol/L 绝经后：0-140.0 pmol/L
开展前项目性能验证——精密度
开展前项目性能验证——线性范围
1）实验方案：
用低浓度和高浓度样本按比例精确配成等间距的不同浓度样本 5个，每个浓度测定2次。按如下示例比例配置：
线性可允许系统误差要求<1/2TEa，HE4的TEa是25%，线性可 允许系统误差12.5%
2）实验结果及评价：
线性验证误差（Error）3.8%<12.5%， 在检测的0.0-1500.0 pmol/L范围内线性验证通过。

国外应用的文献报道




Leabharlann Baidu
Bouchard D, Morisset D, Bourbonnais Y,et al. Proteins with whey-acidic-protein motifs and cancer. Lancet Oncol 2006;7:167-74. Drapkin R, von Horsten HH, Lin Y,et al. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas. Cancer Res 2005;65(6):2162-9. Schummer M, Ng WV, Bumgarner RE,et al. Comparative hybridization of an array of 21 500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas. Gene 1999;238:375-85. Gilks CB, Vanderhyden BC, Zhu, S, et al. Distinction between seroustumors of low malignant potential and serous carcinomas based on global mRNA expression profiling. Gynecol Oncol 2005;96:684-94. Moore RG, Brown AK, Miller MC, et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2008;108:402-8.

此项技术的国外准入情况



Moore等的研究表明，在95%特异度的情况下， CA125的灵敏度为43.3%，HE4的灵敏度为72.9%， CA125和HE4联检的灵敏度为76.4%。 Havrileky等和Moore等的研究均表明，血清标志物 HE4检出早期卵巢癌的灵敏度最高，CA125和HE4联 检作为预测卵巢癌的指标，比单用其中任何一个标 志物都更准确。 另外，采用包括HE4和CA125、ROMA（卵巢癌恶性 肿瘤风险判定规则）的规则进行判断，有附件包块 的患者可正确判定为卵巢癌低危患者或高危患者， 准确率达到93.8%。
临床应用
1．人附睾蛋白4（HE4）与其他监测卵巢癌的 临床手段相结合使用辅助监控卵巢上皮癌患者 病情复发和病情进展情况。 2．HE4与雅培ARCHITECT CA125II联用辅助评 估绝经前和绝经后附件包块患者中需进行外科 干预者罹患卵巢上皮癌的风险。

技术方法

1.此技术采用化学发光微粒子免疫检测法 （CMIA）进行检测，用2H5 HE4抗体作为检测 抗体，实现定量检测血清中HE4抗原的浓度。
技术特色
1.速度快，全自动化管理： Abbott ACHITECT i2000SR 200test/h 2.专利技术，更佳性能： 1）专利设计的仪器转盘可以灵活地运行二步法分析项目， 使整个分析表现（如灵敏度，特异性，精密度，准确性 等）达到最佳状态，并保持极高的速度。 2）专利设计的吖啶酯衍生物作为示踪物，具有更好的稳 定性和水溶性。 3. 准确性： ARCHITECT ROMA参考值已被验证（尤其在亚洲人群）， 准确性高达94% 4.自动化的计算： ARCHITECT提供自动ROMA数值计算软件
国内应用的文献报道



陈洁晶, 吴英松, 宁云山, 等 卵巢癌肿瘤标记物HE4 基 因的分子克隆与蛋白表达[ J] ▪热带医学杂志, 2006, 6( 5 ) : 493- 4951 张文辉1, 吴少强，徐琦煜，等 血清HE4检测在腹腔 肿瘤诊断中应用价值研究▪中国卫生检验杂志2010年6 月第20卷第6 期 Chinese Journal 李凯，余杨，何利珍等 血清HE4、CA125与T淋巴细 胞亚群联合检测在卵巢癌早期诊断中的应用▪中国生 物制品学杂志2012年01期