硼替佐米治疗白血病的研究进展

１ 硼替佐米抗肿瘤的作用机 制
硼替佐米是一种人工合成 的二肽硼酸盐 ，曾用名 Ｐ 一 ｓ ３ １属于可逆性蛋 白酶体抑制剂 。 ４， 其主要机制是通过“ 泛素 一 蛋 白酶体途径 ”抑制蛋 白酶体 ２Ｓ亚单位 的糜蛋 白酶 ／ ６ 胰 蛋 白酶 活性 。泛 素 （ ｂｑ ｉｎ ｂ）是 ７ 氨基 残基 组 ｕ ｉｕｔ ，Ｕ ｉ ６个 成的小分子多肽 ，可 以以共价结合 的方式与蛋 白质 的赖氨 酸相连 。蛋 白质一旦接有泛素 ，称为泛素化 。泛素化 的蛋
调 Ｔ Ａ Ｌ Ｒ 、Ｔ Ａ Ｌ Ｒ Ｒ Ｉ— １ Ｒ Ｉ— ２和 ｐ １ ２ ，活化 Ｃ ｓａｅ 引起线 ａｐ ｓ 及
病效应 。随着研究 的深入 ，硼替佐米单药或联合其他化疗
药物 已逐渐应用 于白血病 的治疗 。现就硼替佐米 的抗 肿瘤 机制及其治疗 白血病的现状做 一综述 。
粒 体膜 电位 的消失 。Ｍａ ｎ ｏ ｔ ｄ 等 通过 体外 研究 硼 替佐 ｏ
浙 江ｌ床 医学２ １年４ 临 ０ ２ 月第 １卷第４ ４ 期
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患者 约 占成人 Ａ Ｌ的 ２％ｚ０ Ｌ ０ ５ ％，Ｄ ｗ ｒ ｅ ａ 等 １通 过研究发 ］ 现硼替佐米可诱导难治 性Ｐ ＋ Ｌ ｈ Ａ Ｌ患者获得血液学、细胞学 及分子学的完全缓解 ，并指出 Ｆｘ ３（ ｏＯ转录因子家族成 ｏＯ Ｆｘ 员 ，具有明显 的肿瘤抑制作用 ，可通过 Ｆｓ和 Ｂ ｌ２等途径 ａ ｅ 一 调控其下游的靶基因促进细胞周期阻滞和诱导凋亡 ）水平的 下调在肿瘤发病 过程 中有重要作用。Ｌ 等 ＿］ Ｔ淋 巴细 ｎ ｌ在 ２
因子 ，硼替佐 米通过抑制泛素 一 白酶体途径 ，减少核 因 蛋
子 ＫＢ（ Ｆ Ｎ —ＫＢ）的抑 制 因子 （ ＫＢ）的 降解 ，Ｎ —ＫＢ Ｉ Ｆ
和 Ｉ Ｂ的结合可 有效抑制 Ｎ —ＫＢ的基 因转 录调 节活性 ， Ｋ Ｆ
抑制与细胞增殖相关的基 因表达 ， 减少细胞粘附分子表达 ，
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浙江临床医学２ １年４ 第１ 卷第４ ０２ ， ｑ ４ 期
硼替佐米治疗 白血病的研究进展
李 蕾 郑智茵
（ ＭＬ）是一种 以原始细胞 异常克 隆增 殖为特 征的恶性疾 Ａ 病 ，虽然 目前 多种不 同 的化 疗方 案可使 患者 达到 完全缓 解 ，但 仍有 ６ ％一０ 的患者病情复 发或恶化 ，硼替佐 ０ ７％ 米是一个潜 在的治疗选 择。Ｃ ｎｉ ｌ 等 ｌ 体 外研究硼替 ｏｔ ｅ ｏ ５ ｃｌ
数 患者对化疗较敏感 ，但高达 ２ ％ 的患者易出现复发 ，预 ０ 后极差。成年 Ａ Ｌ患者复发后 ５ Ｌ 年生存 率也低于 １％ 。 ２ 对于儿 童和成 年 Ａ Ｌ患 者 ，化疗 仍然是诱 导缓 解 、巩 固 Ｌ 和挽救治疗的基础 ，而新的化疗药物的出现便成为影响预 后的重要因素。硼替佐米作为第一个应用于临床的蛋 白酶 体抑制剂 ，不仅适 用于多发性骨髓瘤 、Ｔ细胞淋巴瘤等患 者 ，在 治疗 Ａ Ｌ方 面也显 示 了一 定的优势 。Ｍｅｓ ｇｒ Ｌ ｓｉ ｅ 等 ｎ
促进肿瘤细胞凋亡 … 。
２ 硼 替佐米单药及联 合用药治疗 白血病 的 研 究现 状
２１ 硼替佐 米与 急性髓 细胞 白血病 ． 急性 髓 细胞 白血 病
＿］ １ 研究 １ ０ ０例复发 的急性淋 巴母 细胞 白血病儿 童 （ ５例第
一
次复 发 ，５ 例第 二次复 发 ） ，予 硼替佐 米 （ 剂量 １ ｒｇ ． ／ ３ ａ
，
ｍ ２
ｄ 、４ 、１ ）联合 Ｖ Ｌ ｌ 、８ １ Ｘ Ｄ方案 （ 长春新碱 、地塞 米
松 、天门冬酰胺酶 和多柔 比星 ）化疗后 ，其中 ６例获得完 全缓 解 ，１ 因感染死亡 ，２例发生轻度周 围神经病 变 ，１ 例
作者 单位 ：３ ００ 浙 江 中医药 大学 １０ ３
来自百度文库
例虽发 生 中枢 神经系 统侵犯但 仍获得 骨髓缓 解 。Ｐ ＋ Ｌ ｈＡ Ｌ
效率 ６％ ０ Ｉ 。Ｋ ｌ ｙ ０ ８ ％［ｌ ｅ ｅ 等 的研究 ，发现硼替 佐米 ｌ
在体外可诱导部分 白血病细胞株发 生凋亡 ，提示有抗 自血
（ ５例为初 发患 者 ，４例 为复 发患者 ，５例 为耐药 患者 ） ２ ， 结果显示硼替佐米可诱导所有样本 中原始细胞凋亡 ，并且 呈 剂量 和时 间依赖 性 ，机 制是 下调 Ｂ ｌｘ ｃ Ｌ和 Ｍｃ １ — ｌ ，上 一
米 对于不 同 Ａ ＭＬ亚型 的细胞 株 的影 响 ，也指 出硼替佐米
可 以诱导 多系 Ａ Ｌ Ｍ 细胞凋 亡 ，其 中以急性红 白血病细胞
株 （ Ｍ６）最 为明显 。国内也有 体外 研究 表 明，硼 替佐米
在 １～ ０ ｍ Ｕ ０ ５ ｎ ｏ Ｌ能够引起 Ｈ 一 ０／Ａ Ｍ 多药耐 药细胞 株 Ｌ６ Ｄ
凋亡 ，并 与阿霉 素 、三氧化 二砷 （ ＳＯ ）等化疗 药物有 Ａ ．， 协 同作用 …。最近一项研究表 明硼替佐米联合丙戊酸盐可 增加 Ａ ＭＬ患 者体 内原 始细胞 的凋亡 ，并能保 护正常 细胞 的功能 。Ｒ ｓｗ ｒ ｕｈ ｏ ｈ等 的研究发现 ，硼替佐米 联合核转 ｔ
录 因子 Ｎ Ｆ ２ 制剂可增 加硼替佐 米对急 性髓细胞 白血 Ｒ一抑
佐 米对 ３ ４例 Ａ ＭＬ患者 的骨髓 中的白血病原始 细胞 的作用
硼替佐 米 （ ｏｔ ｏ ｉ ｂｒ ｚｍｂ）是第 一个用 于临床 的蛋 白酶 ｅ 体 抑制 剂 ，通过抑制 “ 素 一蛋 白酶体通路”抑制细胞增 泛 殖 ，促 进肿瘤细胞凋亡 ，单用治疗多发性骨髓瘤有效率约 ４ ％，联合地 塞米松治疗难治性或复 发性 多发性 骨髓瘤有 ０
酶体 途径得 以降解 。核 因子 ．Ｂ（ Ｆ ｋｐ ａＢ） 近年发 ｃ Ｎ — ａ ｐ 是 现的转 录因子家族 中的新成员 ，是细胞内最重要的核转录
病细胞 的敏感性 ，未来将成为更合理 的靶 向治疗 方法。 ２ 硼替佐米 与急性淋 巴细胞 白血病 ． ２ 急性 淋巴细胞 白血
病 （ Ｉ ）是 儿童最常见 的血液系统恶 性疾病 ，虽然大 多 ＡＪ Ｌ
白质被催化后 ，进入蛋 白酶体被 降解为肽段 ，即泛素 一 蛋
白酶体途径 。泛素 一 白酶体的功能主要是 降解蛋 白 ，体 蛋 内大 多数蛋 白质包 括细胞周期依 赖的激酶抑制 剂和抑癌 蛋 白，如 ｐ １ ５ 、Ｉ 、Ｔ Ａ Ｌ Ｒ等 都 通 过泛 素 一蛋 白 ２ 、ｐ ３ ＫＢ Ｒ Ｉ—