第二章中枢神经系统药物78

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2 1
旋光性
❖ 一个手性碳 ❖ 镇痛活性：左旋体（[]-145°）> 右旋体 ❖ 用外消旋体
4*
3
N
O
. HCl
结构特点
❖ 开链化合物 ❖ 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象
羰基碳带部分正电荷 与氮上孤电子对有亲核性
N D
A
H O 吗啡 O
OH
N D
O
盐酸美沙酮
作用
❖ 为阿片受体激动剂
17
16 N
10 9
1 11 15 14 8
2
12 13
7
C H 3O 3
4O
56
OH
作用
❖ 体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1% ❖ 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉
性镇咳药 ❖ 临床上最有效的镇咳药之一 ❖ 有轻度成瘾性
盐酸纳洛酮
❖ Naloxone Hydrochloride
外周 环氧合酶
中枢 阿片受体
不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用
-牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
化学命名
Morphine
❖ 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
1
3 HO
17
10
16 N 9
11 15 8
12
14
13
7
4 O 5 6 OH
镇痛效果 比 Morphine、哌替啶强
左旋体镇痛作用20倍 于右旋体
❖ 适用于各种剧烈疼痛
❖ 具显著镇咳作用
4*
3
N
O
. HCl
作用特点
❖ 治疗指数
有效血浓度 0.48-0.86mg/L 中毒血药浓度 2mg/L，致死血浓度为4mg/L 有效与中毒剂量接近，安全度小
OH
纳洛腙
HO O
H 2N N
H N OH
纳美芬
HO O
CH2
NH OH
结构和命名
Pethidine Hydrochloride
❖ 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 又称度冷丁
❖ Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
O 4
O
. HCl N
同类药物
❖ 氮原子上基团改变
酯基的改变 环上取代基的引入等
阿尼利定
芬太尼
O N
O
NH2
ON
H
N
安那度尔
OO
N
CH3
Methadone Hydrochloride
4, 4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐
6-Dimethylamino-4,4-diphenyl3-heptanone hydrochloride
❖ 现发现与Morphine作用相似的肽类20多种
结构分析
❖ 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构
HO
O
HO
NH
吗啡
OH S
OH H ON
NH H
O
HO O
N H
N O
H NH2
甲硫氨酸脑啡肽
结构改造
❖ 克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用
构效关系
酚羟基被醚化、酰化，
为了得到无成瘾性，无呼吸抑活制性及等成瘾副性均作下降用， 的
比双 性吗键 及可 成啡被 瘾还 性更原 均， 增好活 加 的药物RO，43 对122 吗111 啡上酚易羟基进为必行需基结团 构改 造羟的基被3烃位基化、、酯6化位、 羟R基1O O，675713、A1815481D61位90NH R双2 键和基17本位结构N-甲 基氧 及进化 成成 瘾行酮 性或 均结去 增除 加构，活改性 造，得到许多各具N可为被 特镇不痛同 色活取性代 药的基关物取键代，。，
O 4
O
. HCl N
具水解性
❖ 水解性 （酯）
在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏
O 4
O
. HCl N
肝脏代谢
❖ 主要代谢物
哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸
❖ 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄
OH
水解
N
O 哌替啶酸
葡萄糖醛酸
O
N
O 哌替啶
源自文库去甲基
水解
O
OH
NH O
去甲哌替啶
HO
N
O
OH
鉴别反应
C. 与甲醛硫酸试液 （Marquis反应）
❖ 呈蓝紫色
D. 与钼酸铵硫酸溶液（Fröhde反应）
❖ 显紫色，继变蓝色，最后变为绿色
N
HO
O
OH
吸收与代谢
❖ 口服 易自胃肠道吸收 ❖ 肝脏首过效应显著，生物利用度低
故常皮下和肌肉注射
❖ 60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合
N
HO
O
OH
还原产物
双吗啡（伪吗啡）
N-氧化吗啡
OH O
OH HO
HO O
NH
HN
HO
O
HO
NH
O
在光照下能被空气氧化，故吗啡应避光、密闭保存。
脱水及分子重排
酸性溶液中加热
❖ 生成 阿朴吗啡
对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂
HO
HO+ HO
HO
H+
HO
H
N
HO +
HO -H2O HO
可从激动剂转为拮抗剂
结构改造药物
可待因
N
氢可酮
C H 3O
N
O
O
C H 3O
O
OH
海洛因
O O
N
O
O
O
2. 可待因 Codeine
❖ 17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡 喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物
(５α，６α)-7,8-Didehydro-4,5epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan6-ol phosphate(1:1)(salt)sesqui hydrate
A 盐酸哌替啶
O 4D
O
. HCl
1
N
结构特点
❖ 相当于Morphine A、D环类似物
N D
A
H O 吗啡 O
OH
N1
D
A
O
盐酸哌替啶 O
发现
❖ 先作阿托品样药物研究（解痉） ❖ 发现较强的镇痛作用 ❖ 1939年作镇痛药引入临床
O . HCl
N O
二氯亚砜 苯
环氧乙烷 胺化
N甲基二乙醇胺
苯乙腈
• 五个环组成的刚性分子
• 整个分子呈 T型
N D
B
A
C
E
O
光学活性
❖ 天然存在的Morphine为左旋体
五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14
RSR
S
R
N *9 1*4 *
HO
4
13
O *5
*
6
O
H
几何异构
❖ 乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式
❖ 乙胺链 与 C-4，5的氧桥
在吗啡H OO 结构中的. H1C4l位接上羟基15 ，11N47 1O7H位 氮原子上把甲NH 基换成烯丙基12得13纳洛酮，
6
是吗O啡受体O H 的纯拮抗剂H O。3 4 O 5 O
（5α）-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-烯丙基吗啡喃-6-酮盐酸盐
（5α）-4，5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-one hydrochloride
致幻
脑啡肽 镇痛药 阿片受体 内源性镇痛物质
❖ 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽
亮脑氨啡酸肽脑啡肽（L-enkephalin）
甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）
在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿H 片Ty受r G 体ly结Gly合Phe 后Le 产uO 生HMorphine样作用
作用
❖ 阿片受体 纯拮抗剂
拮抗强度 为 > >
❖ 解毒剂 用作 麻醉药过量时
❖ 工具药物
Morphine受体研究的重要
HO O
O
. HCl H N OH
合成
蒂巴因为原料
经氧化、氢化及酰化；后经去N-甲基和去O-甲基；进 而N-烯丙基化后成盐，即得。
O
O H N
O
蒂巴因
HO
. HCl O
H N O OH
溶剂提取
阿片
成盐
滤液
提取液 碱化分层
精品
精制
粗品
碱液 过滤 盐析
全合成
理化性质
❖ 酸碱性 ❖ 还原性 ❖ 脱水及分子重排 ❖ 鉴别反应
HO
N
O
OH
酸碱性
❖ Morphine为两性物质
pKa (HA) 9.9
pKa (HB+) 8.0
N
HO
O
OH
碱性
❖ 叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0
反式
乙胺链 HO
N *9 H
* 14
4 13 5 6
O
*
* H
H OH
环的骈合
❖ B/C环呈顺式
❖ C/D环呈反式 ❖ C/E环呈顺式
A HO
DN *
B* *C
E
O*
* OH
十氢萘
H H
H H
来源
吗❖啡罂10%粟科（p可ap待a因v0e.5r%accae）罂粟
未成熟果的浆汁
蒂巴因0.2%
❖ 阿片中至少含有25种生物碱
NH O
去甲哌替啶酸
葡萄糖醛酸结合物 排出体外
临床作用
❖ 阿片受体 激动剂 ❖ 用于各种剧烈疼痛的止痛
镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少
O 4
O
. HCl N
哌替啶作用特点
❖ 起效快，作用时间短 ❖ 常用于分娩疼痛
对新生儿呼吸抑制作用影响较小
❖ 具有解痉作用 ❖ 口服效果较Morphine好
环化
氨基化钠
氯代 水解
N甲基二氯乙胺盐酸盐
酯化
酸化成盐
盐酸哌替啶
哌替啶
吸湿性
理化性质
❖ 常温下在空气中稳定
❖ 易吸潮，应密闭保存
制成的片剂吸潮后易变黄
O 4
O
. HCl N
具酸性
❖ 水溶液 pH 4.5～5.5 ❖ 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱
油状物 黄色或淡黄色固体，mp. 30～31℃
盐酸纳洛酮
体内代谢
❖ N-去烷基，还原
❖ 形成葡萄糖醛酸结合物
HO
O O
HO
H N OH 还原
HO N 脱烷基化
O O
葡萄糖醛酸
H N
H
OH
O HO
H N OH
葡萄糖醛酸结合物
同类阿片受体拮抗剂
❖ 将纳洛酮氮上 烯丙基 以其它基团取代 ❖ 及将其6-位羰基以其它电子等排体置换
纳曲酮
HO
O NH
O
N
HO 3 O
6OH
代谢
❖ 1%脱甲基 为去甲基吗啡
去甲基吗啡活性低、毒性大
❖ 20%为游离型主要经肾脏排出
NH
HO
O
OH
作用
❖ 镇痛、镇咳和镇静作用 ❖ 用于抑制剧烈疼痛
麻醉前给药
N
HO
O
OH
作用机制
❖ 自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇 痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关
❖ 阿片受体分为、、和σ四种 ❖ 不同受体兴奋产生各自的生物效应
-毒品（吗啡、吗可啡卡生因物、碱类大镇麻痛…药…（.天) 然）
镇痛药
麻醉性镇痛药 非麻醉性镇痛药
合成
两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同。
合成镇痛药 分类
N O
A R1 D N
开链
HO A
吗啡烃
B
H DN
H
苯基吡啶 吗啡喃
HO A
R B1
R2
H DN
H
比较:解热镇痛药与镇痛药
❖ 作用部位 ❖ 作用靶点
HTyr Gly Gly Phe Met OH
Tyr=酪 氨 酸 ,Gly=甘 氨 酸 ,Phe=苯 丙 氨 酸 ,Met=蛋 氨 酸 ,Leu=亮 氨 酸
内啡肽（Endorphins）
❖ 拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用 ❖ 在垂体中分离出
-内啡肽（ -endorphin） （31肽） 强啡肽A（Dynorphin A） （16肽）
H N
环合
HO
H+
HO
H
N
HO
HO
- H+ HO N
阿朴吗啡
H N
邻苯二酚结构易被 氧化，用稀硝酸氧 化成邻苯二醌显红 色，用做鉴别。
吗啡的鉴别反应
❖ a. 铁氰化钾+三氯化铁作用 ❖ b. 中性三氯化铁试液 ❖ c. 甲醛硫酸试液 ❖ d. 钼酸铵硫酸溶液 ❖ e. 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水 ❖ f. 亚硝酸反应
能与酸生成稳定的盐
❖ 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等
N
中国药典：盐酸盐
HO
O
OH
酸性
❖ 3位酚羟基显弱酸性
pKa 9.9
可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解
不与NH4OH成盐溶解
N
HO
O
OH
还原性
❖ 含酚及氮杂环
Morphine及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色
Morphine的机制
❖ Morphine是、、三种受体的激动剂 ❖ 作用强度
> >
N
HO
O
OH
受 体 分 型
镇 痛
呼 吸 抑
瞳 孔
制
平 胃滑 肠肌 运痉
欣 镇快 静
动挛
脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平
++ 缩小
++ 缩小
+
-
减少 ++
减少 ++
-
-
++ ++ ++ ++ +
-
-
散大
-
-
罂粟Mo碱r1p.0h%ine含量最高，是那可主丁要6.0镇%痛成分
虞美人
发展--Timeline
提取分离得 Morphine
确定分子式 1
证明绝对构型 3
阐明 2 化学结构
1804
1847
2
1
C18H22NO3
HO
N
3
O
HO OH
1927 1952 1968
N
H
全合成成功
O H
OH
水
生石灰 加热 过滤
. HCl . 3H2O
吗啡
16
17
NH
10 9
1 11 15 14 8
2
12 13
7
34
56
吗啡喃
（5α，6α）-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol hydrochloride trihydrate）
结构特点
❖ 部分氢化菲核(phenanthrene)
第五节 镇痛药物
Analgesics
❖ 剧烈疼痛
使病人感觉痛苦
血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克
镇痛药
❖ 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛 减轻或消除的药物。
不影响 不干扰 不影响
意识 神经冲动的传导 触觉及听觉等
连续使用后易产生依赖性、成瘾癖性 联合解国热国镇际痛麻药醉（药非品甾管类理抗局炎列药为）管制药物