美罗培南诱发癫痫发作的病例分析

摘要神经毒性是碳青霉烯类药物常见的不良反应之一。亚胺培南、美罗培南是碳青霉烯类的代表药物，研究证明其神经毒性发生率为0.08%。一例应用美罗培南的患者诱发癫痫发作。临床药师在与医生组成的多学科团队中，充分发挥自己的药学技能专长，确保有效治疗碳青霉烯类药物诱发的神经毒性。

关键词美罗培南；癫痫；病例分析；临床药师

1.前言

碳青霉烯类抗菌药物可诱发神经毒性，发生率约为0.01%-3%[1]。神经毒性主要临床表现为头痛、惊厥、癫痫、肌阵挛、意识障碍等[2-4]。美罗培南是碳青霉烯类的代表药物，其神经毒性发生率为0.08%[5]。患者使用美罗培南后出现明显的癫痫发作，提醒我们今后需要注意碳青霉烯类药物的神经毒性，尤其是对于存在危险因素的患者，需要更加慎重的使用。一旦出现严重神经系统不良反应，应及时停药，并采取相应对症治疗措施，必要时可使用血液透析的方法降低血药浓度。

2.病例资料

患者李×，男性，85岁，已婚，汉族，身高167cm，体重64kg。患者入院1月前无明显诱因出现尿频、尿急、尿线细，尿后滴沥，尿不尽感，且症状呈缓慢加重，入院10天前上述症状加重，排尿困难伴尿潴留急到我院急诊科就诊，给予留置导尿对症处理，入院当日下午4点患者出现意识不清，主因“排尿困难1月，意识不清3小时”于2012年11月27日入院。

既往史：患者平素体质差，2010年患脑梗塞，2012年2月再次因脑梗塞在我院神经内科住院。

入院诊断：前列腺增生，急性尿潴留，肺炎。

体格检查：体温36.5℃，脉搏84次/分，呼吸18次/分，血压140/90mmHg，双肺呼吸音减低，可闻及湿罗音，昏迷，被动体位，查体不合作。直肠指检提示：前列腺饱满，质韧，Ⅲ°大，表面欠光滑，边界不清，局部有硬结，中央沟变浅，指套无血染。

辅助检查：CT提示：双肺坠积性改变，双侧胸膜腔少量积液，双侧胸膜少量积液，双侧冠状动脉钙化。双侧基底节区，丘脑、侧脑室旁多发腔隙脑梗塞部分趋于软化灶，脑蛋白脱髓鞘。

实验室检查：体温、血象、肌酐（见表1）；痰培养及药敏结果（见表2）。

表1 体温、血象、肌酐测定值

持治疗。11月29日患者发热，WBC 24.81×109/L、NEUT% 92.3%，当日送检痰培养，12月1日痰培养及药敏结果回报为铜绿假单胞菌，对亚胺培南等药物敏感。根据药敏结果，选用美罗培南0.5g ivgtt q8h抗感染治疗。患者12月3日16时突然出现双眼右侧凝视，头部向右方摆动，四肢不自主抽搐症状，心率增快，达150次/分，给予地西泮注射液5mg缓慢静推后患者双眼凝视，肢体抽搐等症状逐渐缓解，心率降至103次/分，但呼吸仍急促，与16时35分患者再次出现双眼右侧凝视，四肢不自主抽搐症状，心率增快，再次给予地西泮注射液5mg稀释后缓慢静推，患者肢体抽搐症状逐渐缓解，后给予头部冰帽持续降温保护脑细胞处置。患者既往有脑梗塞病史，结合美罗培南有罕见的诱导癫痫发作药理作用，停用美罗培南，第二日换用哌拉西林他唑巴坦钠4.5g ivgtt q8h抗感染治疗。继续密切关注患者呼吸，血压变化情况，并密切观察患者病情变化。后观察未再出现癫痫相关症状。12月3日-7日体温正常，5日痰培养未见致病菌，7日WBC 7.71×109/L、NEUT% 75.7%，双肺呼吸音较前有明显好转，表明肺部感染得到控制，排尿困难有所缓解。于12月9日出院。

3.分析与讨论

该患者肺部感染诊断明确，致病菌为铜绿假单胞菌，药敏结果中亚胺培南敏感，由于患者既往有脑梗塞病史，临床药师建议选用神经毒性发生率比亚胺培南更低的美罗培南，但用药三天后，患者仍出现了癫痫发作的不良反应。

3.1抗菌药物神经毒性。通常指抗菌药物所致癫痫发作等神经系统严重不良反应。

临床上多种抗菌药物具有神经毒性，依动物实验显示的神经毒性大小排序如下：头孢唑啉>青霉素>头孢替唑>氨曲南>头孢孟多>阿洛西林>头孢呋辛>哌拉西

林>头孢尼西。碳青霉烯类药物神经毒性的发生率约为0.01％～3％，其中高剂量亚胺培南(1.0 g/6 h或>2.0 g/d)的发生率约为3%，亚胺培南-西司他丁的发生率约为1.5%，比青霉素高近10倍；此后上市的帕尼培南、美罗培南、法罗培南、厄他培南及多尼培南的神经毒性均较低。美罗培南中枢神经系统不良反应的发生率低于亚胺培南，在非脑膜炎患者神经毒性的发生率仅为0.08%。所以，在该患者需要使用碳青霉烯类药物治疗时，临床药师建议使用神经毒性发生率更低的美罗培南。

3.2 碳青霉烯类药物引起神经毒性的原因。主要由于其阻止γ—氨基丁酸(γ-GABA)与受体的结合，从而干扰γ-GABA的神经抑制作用，改变神经突触传递兴奋性和抑制性的平衡，导致癫痫发生的危险性增高。神经毒性的发生与脑组织中的药物浓度有关，而与脑脊液中药物浓度相关性不大。也就是说，与药物血脑屏障的透过率相关性不大。所以，亚胺培南西司他丁比美罗培南的药物血脑屏障的透过率低很多，而其神经毒性发生率却高于美罗培南[6]。

3.3 碳青霉烯类药物所致神经毒性的危险因素。主要有肾功能减退、中枢神经系统基础病变、合并用药、年龄因素（＜7岁或＞60岁）、伴有铜绿假单胞菌感染等。该患者因尿潴留入院，存在肾后因素，肾功能中度减退，并存在既往脑梗塞病史、年龄85岁、伴有铜绿假单胞菌感染等3个危险因素，这一点也能够在一定程度上解释出现癫痫发作的原因。

3.4 碳青霉烯类药物所致神经毒性的预防。（1）为存在上述危险因素的患者选择药物时，尽量选用神经毒性发生率较低的药物；（2）肾功能减退的患者使用碳青霉烯类药物时，应进行剂量或给药间隔时间的调整，应当减量或延长给药间隔时间，否则易发生药物蓄积。此外，还应注意对血药浓度的监测[7]；（3）应尽量避免与高剂量茶碱、非甾体抗炎药、丙磺舒同时服用[8]。对于服用丙戊酸钠治疗癫痫的患者，应考虑同时服用其他抗癫痫药物。（4）儿童及老年患者都是癫痫发作的高危人群，应加强监测，对于肾功能正常的老年人，可不必调整用药剂量。

3.5 碳青霉烯类药物所致神经毒性的处理。使用碳青霉烯类药物的患者，一旦出现癫痫发作，应停止用药或改用其他神经毒性较小的药物，并针对神经精神症状给予地西泮、丙戊酸钠等抗癫痫药物治疗。当药物所致癫痫无法控制时，可用血液透析的方法降低血药浓度。

4. 总结与体会

该患者存在既往脑梗塞病史、高龄、铜绿假单胞菌感染等3个危险因素，且因尿潴留入院，肾功能中度减退，根据入院时肌酐值，通过计算，使用了正常剂量的美罗培南，虽然美罗培南神经毒性发生率相对较低，仍出现了明显的癫痫发作症状，系为少见的严重神经系统不良反应。医护人员发现及时，采取了停用美罗培南、地西泮注射液5mg缓慢静推抗癫痫，后给予头部冰帽持续降温保护脑细胞的急救措施，并密切监测患者情况，后再未出现癫痫相关症状。