高级别胶质瘤治疗进展

胶质瘤恶性变的机制1
生长因子信号通路失调 EGFR及PDGF通路， PI3K/Akt/PTEN、Ras和 P53/RB1通路基因突变
Malignant Gliomas in Adults, N Engl J Med 2008;359:492-507
2008年TCGA发现了GBM主要信号通路的基因变异 1，受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases）它们主要 构成磷酸肌醇3激酶（PIK3CA、PIK3R1）通路； 2，p53抑癌基因通路的基因突变。 3，RB抑癌基因通路的基因突变
into two groups that
we now recognize as
Date Op：
low-and high-grade
1884,11,25
gliomas
v Surgical removal of the tumor for tumors that are deemed as being operable.
v Prolonging survival to the greatest extent possible.
新诊断恶性胶来自百度文库瘤治疗的标准方案
对于多形性胶母细胞瘤患者，强烈推荐
l 手术
l 放疗+同步替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共42天) ， l 随后给予6个 周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助
v 功能磁共振技术目前更为神外医生所接受喜爱。以BOLD， DTI技术为代表的功能磁共振技术基本解决了活体，无创地进 行脑功能区定位及可视化的难题
二，影像引导手术是开展功能区 肿瘤手术良好的技术平台
v影像学引导外科（IGS ）其技术内涵包括导航技术， 术中CT，术中MRI和术中B超。
v 确定手术入路：设计头皮切口、开颅骨瓣 v 对病变周围和病变内操作的指导以及对毗邻关系的
高级别胶质瘤治疗进展
北京协和医院
癌症已成为中国城市居民第一杀手，农村居民第二杀 手。中国每年约有189万人死于癌症。
2012年中国恶性肿瘤死亡前十位疾患
病理分类
vVirchow最早认为神经组织中的支持成 分是神经胶质，并首次提出“胶质瘤” 的名称。
v胶质瘤比较公认的概念是由神经外胚层 衍化而来的胶质细胞发生的肿瘤。
‘‘gain of function’’ leading to increased production of D-2HG
细胞能量合成障碍
容易受到氧化损伤
promote further genetic changes
促进细胞增生
缺氧诱导因子HIF的 降解减少
Promote tumor growth and angiogenesis
v在清醒麻醉、导航、神经电生理监测平 台上，进行大骨瓣开颅结合显微外科手 术切除功能区肿瘤
胶质瘤的小骨瓣微侵袭手术治疗
由于小骨瓣微侵袭手术难以完成肿瘤的 大部切除，其主要使命可能不是切除肿瘤， 而是与间质放、化疗及生物治疗相结合。
在清醒麻醉、导航、神经电生理监测平台上，
开颅结合显微外科手术切除功能区肿瘤
1年生存率， 2年生存率， 5年生存率
GBM 30-44% 2-8%
2.5-5%
24.6%
9.8%
影像学检查--MRI
T1平扫呈低信号或等信号， T2平扫像呈高信号； T1增强像呈病灶增强 病灶及伴有水肿的占位效应
请对比LGG
v 进展迅速 v 肿瘤增强 v 周围水肿
§ 包含肿瘤
典型的假性乳头表现 典型的假性乳头表现
v 额叶肿瘤 v 顶叶肿瘤 v 颞叶肿瘤 v 枕叶肿瘤 v 皮层下肿瘤 v 脑室肿瘤 v 后颅窝肿瘤
恶性（高级别）星形细胞
Malignant astrocytomas
v 构成：间变性星形细胞瘤（AA） 多形性胶质母细胞瘤（GBM）
v 约占脑肿瘤的30%，约占胶质瘤 的40-60%
AA 1年生存率， 2年生存率， 5年生存率 60-80% 38-64% 35-46%
间变性星型细胞瘤一般特征
vIII 级恶性胶质瘤 v侵袭性弱于 GBM，虽然也是恶性胶质瘤，但某
种程度上预后较好 v发病率：好发于 30 ~ 40 岁的年轻成人 v常复发为更高级别的胶质瘤 v挑战：外科手术难以完全切除 v中位生存期约为 2-3 年
GBM = 多形性胶质母细胞瘤
病灶边界明确
细胞增多
v 在原病灶2cm范围复发几率达到90%以上。
肿瘤所在部位 肿瘤生长速率
临床表现
肿瘤占位效应的大小 肿瘤瘤周水肿的程度 肿瘤对周边脑组织的侵袭 肿瘤对脑功能的影响
临床表现-1
颅内压增高
肿瘤实质 脑水肿 血管性水肿 脑脊液循环通路受阻 静脉回流通路受阻 肿瘤卒中出血
头痛 呕吐 视乳头水肿
临床表现-2
弥漫性浸润
细胞核不典型 高增生指数 Ki 67
治疗原则：以手术为主，包括放疗、 化疗及生物治疗在内的综合治疗。
In1865, Virchow was
the first to describe
gliomas
pathologically,
segregating them Sir Rickman Godlee
v The treatment options that are available for the management of glioblastoma tumors that cannot be safely removed with surgery.
微创概念
在2000多年前古希腊时代，著名医学家哲 学家希波克拉曾说：医疗活动中，首先必须尽 可能做到创伤小，否则因治疗造成的损伤，可 能比疾病本身更严重。 现代微创理念强调在保证获得常规手术 疗效的前提下，通过精确的定位技术，减少手 术对周围组织造成的创伤和对病人生理功能的 干扰，降低围手术期并发症，使病人早日康复
Gene H.Barnett （2007)
High-Grade Gliomas
Diagnosis and Treatment
v 弥漫性低级别胶质瘤属WHO II级肿瘤。
星形细胞瘤 少突胶质细胞瘤 少突星形细胞瘤
2011年7月Cell发表胶质瘤的起源
分子发病机制--遗传变异的序贯
Malignant Gliomas in Adults, N Engl J Med 2008;359:492-507
7%
胶质瘤恶性变的机制2
:
干细胞在胶质瘤发病 和耐药中的作用
Malignant Gliomas in Adults, N Engl J Med 2008;359:492-507
异柠檬酸脱氢酶基因变异与预后
IDH 基因突变
IDH1 and IDH2 突变介导胶质瘤发生
的分子生物学机制
‘‘loss of function’’ leading to reduced production of a-KG and NADPH
把握使得术者变得“术中有数” v 术中成像技术解决脑飘移则可术中实时精确解剖定
位，真正做到“术中把握”。
导航的原理
红外被动反射技术
三，唤醒麻醉是手术成功的关键之一
具体要求是： v 1，要求患者在开关颅时镇痛充分、耐受手术，在
麻醉和清醒过程中平稳过渡，在术中皮层电刺激 时足够清醒以配合神经功能的测试； v 2，术中有效的进行气道控制，不发生呼吸抑制， 并有足够的通气或过度通气； v 3，保证患者的舒适性而无误吸，无肢体和躯干乱 动。
开颅肿瘤切除术
－－微创理念指导下的开颅肿瘤切除
手术原则：在保证不加重或不过多加重患者神经功能障碍 的前提下，尽可能彻底地切除肿瘤
提高胶质瘤的手术效果，做到肿瘤的切 除和神经功能的保留的最大化
一般认为肿瘤实体中心部分 细胞，血供不良处于低氧状 态，对放化疗均不敏感－－ 为手术切除的主要对象。术 后即使病变边缘有肿瘤残留， 由于高颅压解除，神经功能 改善，免疫状态回升，有助 于放化疗的实施。
v The role of surgery as a first-line treatment for glioblastoma tumors that are deemed as operable.
v The risks and benefits of complete versus partial surgical resection of a glioblastoma tumor.
§ 肿瘤实质成分是BBB破坏部分，在MRI上表现为增强 影像，无神经成分可切除。
§ 肿瘤侵袭边缘部分是肿瘤向周围正常神经组织侵袭的 部分，在T2像上表现异常。目前在没有更好的手段判 断肿瘤边界时，临床上以T2加权像作为一种较可靠的 指标反映瘤组织的边界。
(Pirotte
胶质瘤手术的发展趋势
v胶质瘤的小骨瓣微侵袭手术治疗
2,减少瘤负荷，改善辅助放化疗的结果； 3，缓解症状，提高生活质量； 4，延长无进展生存和总生存 5,提供途径以便对肿瘤进行辅助治疗 6,降低进一步发生耐药性突变的概率 7,筛选化疗药物
手术治疗的原则： 对于恶性神经系统肿瘤切除的最大化，与此
同时保障手术并发症的最小化；以及对手术标本进 行准确病理诊断
v Destroying residual cancer cells that remain after surgery to prevent recurrence of the tumor.
v Controlling the signs/symptoms of the disease.
v Enabling patients to continue to function and maintain a reasonably good quality of life.
Reference：Yan H，Parsons D W，Jin G，et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas[J]. N Engl J Med， 2009， 360(8): 765-773.
v 在恶性胶质瘤中，间变性星形细胞瘤（AA）占 12-34%，多形性胶质母细胞瘤（GBM）占6687%。
神经影像在高级别胶质瘤切除中的价值
v CT
§ 增强CT扫描的高信号区为肿瘤的实体成分，环绕高信号 增强区是瘤周水肿与肿瘤细胞混合区。
§ 一般而言，根据CT确定的肿瘤区域比胶质瘤实际区域小 2cm。
§ 根据信号增高区的高低不能判断胶质瘤的恶性程度。
神经影像在高级别胶质瘤切除中的价值
v MRI
§ 术后72小时内增强MRI可判断术后残留且不受手术影 响。
定位症状
v刺激症状 v破坏症状 v压迫症状
癫痫
癫痫发生于25岁以后 癫痫性质改变 癫痫持续状态 癫痫发作后偏瘫 药物不易控制的癫痫 伴颅压高和神经功能缺失
临床表现-3
v精神症状 原因：颅压高，肿瘤对大脑的过度破坏 （如多形性胶母细胞瘤），放疗和化疗 的效应积累，ADH不适当分泌导致低钠 血症
临床表现-4-1
化疗
l 手术
对于间变性胶质瘤患者，推 荐
l 放疗+同步替莫唑胺化疗（75mg/m2/d,共42天）
l 随后给予6个 周期替莫唑胺方案或亚硝脲类化疗药物(PCV或 ACNU方 案 )
手术治疗
地位：对于初治的恶性胶质瘤，手术对 于整个综合治疗的顺利实施起
了
作用：1,明确诊断；基石作用（cornerstone）
脑功能区 －－与语言、运动，感觉、视觉、听觉等
功能密切相关的皮质和皮质下通 路
v 53.9%胶质母细胞瘤好发于脑功能区及近旁
v
由于个体差异
术者术中对脑功能区难
肿瘤的推移 以作出准确判定。
功能区的重塑
v 插入图例
功能性 神经影像技术：
fMRI、DTI
功能区胶质瘤 综合微创手术
平台
术中 神经电生理 监测技术
术中直接皮层电刺激 皮层脑电监测
影像学引导 手术技术
神经导航
唤醒麻醉技术
背景： 一，神经功能影像学推进了脑功能区手术
v 由于肿瘤的推挤侵袭，使得脑功能区的解剖发生变异，因此常 规MRI已满足不了功能定位的要求；
v 放射性核素进行脑功能区检查（PET，SPECT），由于其需要 患者暴露于核素，时空分辨率低等原因已应用较少；
高级别胶质瘤
v 高级别胶质瘤是指一组常见的中枢神经系统肿瘤， v 这一分类对于治疗方案的制定有很大帮助包括：
§ 多形性胶母细胞瘤（GBM），胶质肉瘤 § 间变性星形细胞瘤(AA) § 间变性少枝胶质细胞瘤（AO) § 间变性室管膜瘤（Anaplastic Ependymoma) § 中线部位胶质瘤（H3K27m突变）