格列卫治疗CML
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以格列卫为代表的慢性粒细胞白 血病分子靶向治疗的研究进展
苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 张 日
CML的定义
2001年WHO定义 CML是一种起源于骨髓内异常多能干细 胞并持续伴有Ph染色体和/或Bcr-Abl融合 基因表达的骨髓增殖性疾病
CML发病史
1841英国格拉斯哥Craigie首先报道一例 表现为白细胞增多、脾大伴发热的CML 患者，二年后又报道一类似患者。 1845英国爱丁堡Bennett首先对CML进行 了尸检。 1846德国柏林Virchow描述CML尸检结果 为脾脏肿大、血管内密布脓样团块。
CML治疗史
1865年Lissauer首创砷剂治疗CML，但资料不 详 1882年Holmes也报道砷剂治疗CML，但19世 纪无CML治疗成功的报道 20世纪初放疗问世，并作为CML标准化治疗达 50年之久 二次大战后，马利兰治疗CML问世 1960s放疗淘汰，马利兰作为治疗首选
CML治疗史
1970s Hu问世并逐渐取代马利兰，同时, α-IFN被用于 CML的治疗 1980s Allo-SCT进入CML治疗，使部分患者获长期缓解 1990s末期, 法国提出干扰素联合Ara-C为非移植CML的 最佳治疗，但该观点最近被意大利研究资料所质疑 1999 美国Druker提出STI571(格列卫)治疗CML，揭开 了CML治疗史上新篇章，现在, 国际上已将格列卫列为 CML的一线治疗药物
CML预后预测
1984年,Sokal以年龄、脾脏大小(肋中线 下cm)、plt数(x109/L)及血中原粒细胞% 为变数，提出危险预测公式为： RR(risk ratio)=0.0116(年龄-43.3)+ 0.0345 (脾-7.51) +0.188 (plt / 700)2-0.563) + 0.087 (原粒-2.1) RR<0.8为低危(60月)、0.8~1.2为中危 (46月)、 >1.2为高危(32月)
CML遗传学疗效标准
细胞遗传学完全缓解: 无Ph染色体 主要细胞遗传学缓解: Ph染色体 ﹤35% 次要细胞遗传学缓解: Ph染色体 35~99%
Clinical Features of CML
CML is a clonal expansion of hematopoietic progenitor cells characterized by myeloid hyperplasia, leukocytosis with basephilia, and splenomegaly; hallmark of CML is the formation of a bcr-abl gene as the result of Ph chromosome, t(9;22) (q34;q11) in over 90% of patients;
Philadelphia chromosome
Bcr基因特征
全长130Kb,编码4Kb和 6.7Kb二种mRNA,共21个 外显子,断裂发生于 5.8Kb的与裂点丛集区, 含5个外显子,外显子 （expressed region，exon) 外显子1既可激活Bcr/Abl 转化,又可编码与信号传 导蛋白及SH2高度结合 的丝氨酸/苏氨酸激酶
转录本广泛表达于髓系 细胞、淋系细胞和成纤 维细胞 在Ph克隆细胞中,丝氨酸 /苏氨酸激酶区域对激活 与转化酪氨酸激酶活性 相当关键
Abl基因特征
基因全长230Kb,编码 6Kb和7Kb二种mRNA, 共11个外显子, 编码 蛋白P145,定位于细 胞核,属非受体型酪 氨酸激酶(PTK)家族 即Src癌基因家族
Src癌基因家族是与 癌基因转化及生长因 子受体有关的活性酶, 含Src基因产物同源 的SH结构域,其SH1 可负调P145的PTK活 性,机制与封闭P145C 末端富含脯氨酸的 PTK区域有关
P210bcr/abl融合蛋白特征
定位于胞浆，能与细胞骨架肌动蛋白结合
具有异常的酪氨酸激酶活性
其作用底物包括Ras相关的信号传递分子
阻断一些凋亡诱导剂产生的细胞色素C的释放 而阻止细胞凋亡 通过上调凋亡相关基因Bcl-XL而阻止细胞凋亡
Bcr/Abl融合蛋白与CML关联
受致死量辐照的小鼠 注射P210蛋白后,可 产生CML临床表现, P190和P230也可诱 导类似现象 P210表达比正常高5 ~10倍的PTK活性,致 Y177自身磷酸化,Grb2 变构,Ras/MAP-K异常 激活
P210使Jak2、STAT1、 STAT5磷酸化 Ras、STAT诱变表达 Bcr/Abl克隆的细胞为 GF非依赖性增殖 P210激活PI3K/Akt途 径,上调Bcl-XL,从而阻 断细胞凋亡途径
Bcr/Abl融合蛋白与CML关联
P210与肌动蛋白结合 增强,促发细胞骨架 蛋白如FAK、paxillin 磷酸化,使粘附分子 受体功能异常,幼稚 细胞释放入血
P210可抑制线粒体下 游Cyt C和半胱氨酸 蛋白酶家族(caspase 家族),引起凋亡受抑
BCR/ABL对细胞影响
Bcr/Abl融合蛋白与CML关联
由于CML发生与发展涉及到Bcr/Abl及其 下游链式信号传导分子与PTK激酶,因而, 这些病变基础理所当然成了CML分子靶 向治疗的理想的靶分子
肿瘤治疗理论的发展
特异性酪氨酸激酶抑制剂格列 卫（Gleevec，Glivec，STI571 ）
人工合成
曾称为CGP57148
2-苯氨基嘧啶衍生物
主要成分甲磺酸
Abl及Abl相关基因Arg、c-Kit、PDGF和
Bcr/Abl特异性 TKI
格列卫结构
格列卫适应症
CML-CP CML-AP CML-BC
STI571作用机制
格列卫对Ph克隆具有靶向性
体外实验证实,治疗剂量的格列卫对CML 患者的造血细胞具有靶向性,即仅特异性 抑制表达Bcr/Abl融合蛋白及Ph克隆的造 血干/祖细胞,而对正常干/祖细胞抑制率 仅为10%~20%
格列卫治疗CMLⅡ期临床结果
Disease phase N of patients Hematologic response (%) Cytogenetic response (%) 1.5y Relapse %)
CP
532
95
60
9
AP
BC
235
260
53
29
26
15
40
78
治疗方法
新诊断CML的一线治疗,即使WBC过高也 可即刻用药 WBC﹥20x109/L者,加用水化、碱化与别 嘌呤醇，但罕见TLS发生 用药2周WBC下降、4~6周恢复正常，plt 下降比WBC慢1~2周
治疗方法
已用Hu并WBC已正常者,加用格列卫一周 内停用Hu; 已用Hu但WBC仍高者,加用格列卫1~3周 内在密切监测WBC基础上逐渐停用Hu; 已用alpha-IFN而WBC与plt低于正常者, 暂停alpha-IFN,待N绝对值＞1.5x109/L、 plt ＞100x109/L后方可开始格列卫治疗
治疗方法
格列卫治疗晚期CML不必考虑血细胞数 格列卫治疗CML-CP第1月内,血常规与白 细胞分类应每周查一次,如WBC和plt分别 维持在1.5x109/L和100x109/L以上,改为 每月二次,一年后改为每月一次 格列卫治疗CML-AP和CML-BC,应每周一 次查血常规与白细胞分类
格列卫量-效关系
格列卫半衰期13~16h,每日用药一次即可 体外实验证实,1umol/L格列卫可明显抑 制Ph+CML克隆增殖,而该体外浓度相当于 300mg/天格列卫的体内生物学效应
格列卫量-效关系
2002年Deininger等人从获得CHR和CCR的角 度, 比较了每天200mg、250mg和300mg三 种剂量格列卫的效果, 证实300mg/天对CML– CP是合适的 O’Brien将格列卫剂量增加到400mg/天,发现 疗效还可进一步提高,CHR达96%, MCR83%, CCR68%,随访一年无改变,现该剂量已作为成 年CML-CP患者的标准剂量
Correlation between complete hematologic response, cytogenetic response, and the dose of Glivec
剂量与体重关系
Oregon University报道,400mg/d格列卫 治疗17例体重达113Kg患者,发现CHR为 88%, MCR58%,结果提示,400mg/d可作 为成年CML-CP患者的标准剂量,而不必考 虑患者的体重因素
晚期CML的格列卫治疗
Talpaz比较了400mg/d的标准剂量和600 mg/d的超常规剂量治疗235例晚期CML, 发现600 mg/d组的疾病进展时间和存活 率等疗效指标更为满意。结果提示,对于 CML-AP和CML-BC患者,应选择＞400mg /d的高剂量
Results With 400 mg Versus 600 mg of Imatinib per Day in Patients With Advanced-Phase Disease
Responses to Glivec in the Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia
格列卫常见血液学毒性
在CML-CP治疗4周后,常见骨髓抑制,表现 为Ⅲ°粒缺(ANC＜1x109/L) 11%、Ⅳ° 粒缺(ANC＜0.5x109/L)2%; Ⅲ°plt减少 (＜50x109/L)6.9%、Ⅳ°plt减少(＜ 10x109/L)1%; 尽管存在Ⅲ°~ Ⅳ°粒缺,但罕见感染,似 与其不损伤粘膜有关;
Incidence of Myelosuppression
格列卫常见血液学毒性
CML-BC发生骨髓抑制更常见、更早(约 为治疗后的第2~4周),还伴发骨髓原始细 胞比例增高、Hb降低, plt低于20x109/L 者常发生颅内出血和消化道出血 CML-BC更易发生骨髓抑制的机制与表达 Bcr/Abl靶分子的Ph克隆过度扩增有关
Management of myelosuppression in chronic phase
Management of myelosuppression in advanced phase
Hematopoietic growth factors administered for Glivec-induced myelosuppression do not result in increased rates of disease progression
格列卫常见非血液学毒性
恶心、呕吐、腹泻、水钠潴留-----常见 于终末期 肌肉与骨骼酸痛、肝功能受损、疲劳、 皮疹------常见于慢性期
Adverse Events Reported in the Phase III Trial
格列卫治疗Ph-的MPD
MPD是多能干细胞克隆性增殖的慢性恶 性变,包括PV、ET、不典型CML、不明原 因高嗜酸细胞综合征（HES）和伴骨纤的 不明原因性髓样化生等 MPD发病与PDGF-R和C-kit及其配体酪氨 酸激酶过度磷酸化有关
格列卫治疗Ph-的MPD
有人报告用格列卫治疗11例PV, 10例放血次数 明显减少；42例HES, 70% CR；6例MPD, 5例 CR 有人试用格列卫治疗不明原因性骨纤、CMML、 系统性肥大细胞病, 均获得了一定疗效 疗效机制：格列卫也可抑制PDGF-R、C-Kit、 Abl和Arg蛋白酪氨酸激酶
Cortes J. Cancer 2004;100(10):2064-2078.(MD Anderson)
格列卫耐药及其对策
耐格列卫的CML克隆的形成与Bcr-Abl基 因突变导致格列卫不能与靶分子结合 最易发生耐药的阶段是CML晚期 美国加州大学报道,新型Abl激酶抑制剂 BMS-354825抗肿瘤细胞的能力比格列卫 高2个对数级,对15个耐格列卫的Bcr-Abl 突变克隆14个有效; BMS-354825 Ι期临 床正在进行中;
苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 张 日
CML的定义
2001年WHO定义 CML是一种起源于骨髓内异常多能干细 胞并持续伴有Ph染色体和/或Bcr-Abl融合 基因表达的骨髓增殖性疾病
CML发病史
1841英国格拉斯哥Craigie首先报道一例 表现为白细胞增多、脾大伴发热的CML 患者，二年后又报道一类似患者。 1845英国爱丁堡Bennett首先对CML进行 了尸检。 1846德国柏林Virchow描述CML尸检结果 为脾脏肿大、血管内密布脓样团块。
CML治疗史
1865年Lissauer首创砷剂治疗CML，但资料不 详 1882年Holmes也报道砷剂治疗CML，但19世 纪无CML治疗成功的报道 20世纪初放疗问世，并作为CML标准化治疗达 50年之久 二次大战后，马利兰治疗CML问世 1960s放疗淘汰，马利兰作为治疗首选
CML治疗史
1970s Hu问世并逐渐取代马利兰，同时, α-IFN被用于 CML的治疗 1980s Allo-SCT进入CML治疗，使部分患者获长期缓解 1990s末期, 法国提出干扰素联合Ara-C为非移植CML的 最佳治疗，但该观点最近被意大利研究资料所质疑 1999 美国Druker提出STI571(格列卫)治疗CML，揭开 了CML治疗史上新篇章，现在, 国际上已将格列卫列为 CML的一线治疗药物
CML预后预测
1984年,Sokal以年龄、脾脏大小(肋中线 下cm)、plt数(x109/L)及血中原粒细胞% 为变数，提出危险预测公式为： RR(risk ratio)=0.0116(年龄-43.3)+ 0.0345 (脾-7.51) +0.188 (plt / 700)2-0.563) + 0.087 (原粒-2.1) RR<0.8为低危(60月)、0.8~1.2为中危 (46月)、 >1.2为高危(32月)
CML遗传学疗效标准
细胞遗传学完全缓解: 无Ph染色体 主要细胞遗传学缓解: Ph染色体 ﹤35% 次要细胞遗传学缓解: Ph染色体 35~99%
Clinical Features of CML
CML is a clonal expansion of hematopoietic progenitor cells characterized by myeloid hyperplasia, leukocytosis with basephilia, and splenomegaly; hallmark of CML is the formation of a bcr-abl gene as the result of Ph chromosome, t(9;22) (q34;q11) in over 90% of patients;
Philadelphia chromosome
Bcr基因特征
全长130Kb,编码4Kb和 6.7Kb二种mRNA,共21个 外显子,断裂发生于 5.8Kb的与裂点丛集区, 含5个外显子,外显子 （expressed region，exon) 外显子1既可激活Bcr/Abl 转化,又可编码与信号传 导蛋白及SH2高度结合 的丝氨酸/苏氨酸激酶
转录本广泛表达于髓系 细胞、淋系细胞和成纤 维细胞 在Ph克隆细胞中,丝氨酸 /苏氨酸激酶区域对激活 与转化酪氨酸激酶活性 相当关键
Abl基因特征
基因全长230Kb,编码 6Kb和7Kb二种mRNA, 共11个外显子, 编码 蛋白P145,定位于细 胞核,属非受体型酪 氨酸激酶(PTK)家族 即Src癌基因家族
Src癌基因家族是与 癌基因转化及生长因 子受体有关的活性酶, 含Src基因产物同源 的SH结构域,其SH1 可负调P145的PTK活 性,机制与封闭P145C 末端富含脯氨酸的 PTK区域有关
P210bcr/abl融合蛋白特征
定位于胞浆，能与细胞骨架肌动蛋白结合
具有异常的酪氨酸激酶活性
其作用底物包括Ras相关的信号传递分子
阻断一些凋亡诱导剂产生的细胞色素C的释放 而阻止细胞凋亡 通过上调凋亡相关基因Bcl-XL而阻止细胞凋亡
Bcr/Abl融合蛋白与CML关联
受致死量辐照的小鼠 注射P210蛋白后,可 产生CML临床表现, P190和P230也可诱 导类似现象 P210表达比正常高5 ~10倍的PTK活性,致 Y177自身磷酸化,Grb2 变构,Ras/MAP-K异常 激活
P210使Jak2、STAT1、 STAT5磷酸化 Ras、STAT诱变表达 Bcr/Abl克隆的细胞为 GF非依赖性增殖 P210激活PI3K/Akt途 径,上调Bcl-XL,从而阻 断细胞凋亡途径
Bcr/Abl融合蛋白与CML关联
P210与肌动蛋白结合 增强,促发细胞骨架 蛋白如FAK、paxillin 磷酸化,使粘附分子 受体功能异常,幼稚 细胞释放入血
P210可抑制线粒体下 游Cyt C和半胱氨酸 蛋白酶家族(caspase 家族),引起凋亡受抑
BCR/ABL对细胞影响
Bcr/Abl融合蛋白与CML关联
由于CML发生与发展涉及到Bcr/Abl及其 下游链式信号传导分子与PTK激酶,因而, 这些病变基础理所当然成了CML分子靶 向治疗的理想的靶分子
肿瘤治疗理论的发展
特异性酪氨酸激酶抑制剂格列 卫（Gleevec，Glivec，STI571 ）
人工合成
曾称为CGP57148
2-苯氨基嘧啶衍生物
主要成分甲磺酸
Abl及Abl相关基因Arg、c-Kit、PDGF和
Bcr/Abl特异性 TKI
格列卫结构
格列卫适应症
CML-CP CML-AP CML-BC
STI571作用机制
格列卫对Ph克隆具有靶向性
体外实验证实,治疗剂量的格列卫对CML 患者的造血细胞具有靶向性,即仅特异性 抑制表达Bcr/Abl融合蛋白及Ph克隆的造 血干/祖细胞,而对正常干/祖细胞抑制率 仅为10%~20%
格列卫治疗CMLⅡ期临床结果
Disease phase N of patients Hematologic response (%) Cytogenetic response (%) 1.5y Relapse %)
CP
532
95
60
9
AP
BC
235
260
53
29
26
15
40
78
治疗方法
新诊断CML的一线治疗,即使WBC过高也 可即刻用药 WBC﹥20x109/L者,加用水化、碱化与别 嘌呤醇，但罕见TLS发生 用药2周WBC下降、4~6周恢复正常，plt 下降比WBC慢1~2周
治疗方法
已用Hu并WBC已正常者,加用格列卫一周 内停用Hu; 已用Hu但WBC仍高者,加用格列卫1~3周 内在密切监测WBC基础上逐渐停用Hu; 已用alpha-IFN而WBC与plt低于正常者, 暂停alpha-IFN,待N绝对值＞1.5x109/L、 plt ＞100x109/L后方可开始格列卫治疗
治疗方法
格列卫治疗晚期CML不必考虑血细胞数 格列卫治疗CML-CP第1月内,血常规与白 细胞分类应每周查一次,如WBC和plt分别 维持在1.5x109/L和100x109/L以上,改为 每月二次,一年后改为每月一次 格列卫治疗CML-AP和CML-BC,应每周一 次查血常规与白细胞分类
格列卫量-效关系
格列卫半衰期13~16h,每日用药一次即可 体外实验证实,1umol/L格列卫可明显抑 制Ph+CML克隆增殖,而该体外浓度相当于 300mg/天格列卫的体内生物学效应
格列卫量-效关系
2002年Deininger等人从获得CHR和CCR的角 度, 比较了每天200mg、250mg和300mg三 种剂量格列卫的效果, 证实300mg/天对CML– CP是合适的 O’Brien将格列卫剂量增加到400mg/天,发现 疗效还可进一步提高,CHR达96%, MCR83%, CCR68%,随访一年无改变,现该剂量已作为成 年CML-CP患者的标准剂量
Correlation between complete hematologic response, cytogenetic response, and the dose of Glivec
剂量与体重关系
Oregon University报道,400mg/d格列卫 治疗17例体重达113Kg患者,发现CHR为 88%, MCR58%,结果提示,400mg/d可作 为成年CML-CP患者的标准剂量,而不必考 虑患者的体重因素
晚期CML的格列卫治疗
Talpaz比较了400mg/d的标准剂量和600 mg/d的超常规剂量治疗235例晚期CML, 发现600 mg/d组的疾病进展时间和存活 率等疗效指标更为满意。结果提示,对于 CML-AP和CML-BC患者,应选择＞400mg /d的高剂量
Results With 400 mg Versus 600 mg of Imatinib per Day in Patients With Advanced-Phase Disease
Responses to Glivec in the Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia
格列卫常见血液学毒性
在CML-CP治疗4周后,常见骨髓抑制,表现 为Ⅲ°粒缺(ANC＜1x109/L) 11%、Ⅳ° 粒缺(ANC＜0.5x109/L)2%; Ⅲ°plt减少 (＜50x109/L)6.9%、Ⅳ°plt减少(＜ 10x109/L)1%; 尽管存在Ⅲ°~ Ⅳ°粒缺,但罕见感染,似 与其不损伤粘膜有关;
Incidence of Myelosuppression
格列卫常见血液学毒性
CML-BC发生骨髓抑制更常见、更早(约 为治疗后的第2~4周),还伴发骨髓原始细 胞比例增高、Hb降低, plt低于20x109/L 者常发生颅内出血和消化道出血 CML-BC更易发生骨髓抑制的机制与表达 Bcr/Abl靶分子的Ph克隆过度扩增有关
Management of myelosuppression in chronic phase
Management of myelosuppression in advanced phase
Hematopoietic growth factors administered for Glivec-induced myelosuppression do not result in increased rates of disease progression
格列卫常见非血液学毒性
恶心、呕吐、腹泻、水钠潴留-----常见 于终末期 肌肉与骨骼酸痛、肝功能受损、疲劳、 皮疹------常见于慢性期
Adverse Events Reported in the Phase III Trial
格列卫治疗Ph-的MPD
MPD是多能干细胞克隆性增殖的慢性恶 性变,包括PV、ET、不典型CML、不明原 因高嗜酸细胞综合征（HES）和伴骨纤的 不明原因性髓样化生等 MPD发病与PDGF-R和C-kit及其配体酪氨 酸激酶过度磷酸化有关
格列卫治疗Ph-的MPD
有人报告用格列卫治疗11例PV, 10例放血次数 明显减少；42例HES, 70% CR；6例MPD, 5例 CR 有人试用格列卫治疗不明原因性骨纤、CMML、 系统性肥大细胞病, 均获得了一定疗效 疗效机制：格列卫也可抑制PDGF-R、C-Kit、 Abl和Arg蛋白酪氨酸激酶
Cortes J. Cancer 2004;100(10):2064-2078.(MD Anderson)
格列卫耐药及其对策
耐格列卫的CML克隆的形成与Bcr-Abl基 因突变导致格列卫不能与靶分子结合 最易发生耐药的阶段是CML晚期 美国加州大学报道,新型Abl激酶抑制剂 BMS-354825抗肿瘤细胞的能力比格列卫 高2个对数级,对15个耐格列卫的Bcr-Abl 突变克隆14个有效; BMS-354825 Ι期临 床正在进行中;